2020/10/01に更新されたFDAのベンゾジアゼピンの警告文。
「ベンゾジアゼピン系薬剤クラスの安全な使用を改善するためにFDAが箱入り警告の更新を要求--乱用、中毒、その他の重大なリスクの可能性を含む」
www.fda.gov
FDAが発表する安全性の懸念とは？
乱用、中毒、身体的依存、離脱反応などの深刻なリスクに対処するため、米国食品医薬品局（FDA）は、すべてのベンゾジアゼピン系医薬品について、箱に入った警告を更新することを求めている。ベンゾジアゼピン系薬剤は、不安、不眠、発作など多くの症状の治療に広く使用されている。現在のベンゾジアゼピン系薬剤の処方情報では、これらの薬剤に関連する重大なリスクや有害性についての十分な警告が提供されていないため、不適切に処方され、使用される可能性がある。これにより、特にベンゾジアゼピンが他の薬や物質と一緒に使用される場合、これらの重大なリスクが増大します。
ベンゾジアゼピン系薬剤は、これらの薬剤が適応とされている障害を治療するための重要な治療オプションとなり得る。しかし、推奨される用量で服用した場合でも、その使用は誤用、乱用、および中毒につながる可能性がある。乱用や誤用は、特にベンゾジアゼピン系薬剤がオピオイド系鎮痛剤、アルコール、または違法薬物などの他の薬物と併用された場合に、過剰摂取または死亡につながることがある。ベンゾジアゼピンは、処方された通りに服用していても、数日から数週間にわたって安定して服用すると、身体的依存が生じることがある。急に止めたり、投与量を急に減らしたりすると、発作を含む離脱反応が起こり、生命を脅かすこともある。
FDAは何をしているのか？
FDAの最も目立つ警告である箱入り警告を更新し、すべてのベンゾジアゼピン系薬剤の処方情報に他の情報を追加することを要求している。この情報には、乱用、誤用、中毒、身体的依存、離脱反応のリスクが、同クラスのすべての医薬品に一貫して記載されることになります。また、これらのリスクについて患者や介護者を教育するのに役立つように、既存の患者服薬ガイドの更新も必要とされている。
その他にも、警告と注意事項、薬物乱用と依存、患者カウンセリング情報のセクションなど、処方情報のいくつかのセクションに変更が必要とされている。
ベンゾジアゼピンは、全般性不安障害、不眠症、発作、社交恐怖症、パニック障害の治療に承認されている薬の一群である。ほとんどのベンゾジアゼピンは、これらの障害を治療するために、数週間から数ヶ月の期間服用することが推奨されています。しかし、治療の量、頻度、および期間は、患者および治療される病状によって異なる。ベンゾジアゼピン系薬剤は、いくつかの医療処置の前の前投薬としても使用される。
クロルジアゼポキシドが1960年に承認された最初のベンゾジアゼピンであり、FDAは1960年代から1970年代にかけてこのクラスの多くの後続薬を承認した（ベンゾジアゼピンのリストを参照）。これらの薬は、作用を開始するまでにかかる時間や効果が持続する時間に違いがあるが、いずれも脳内のγ-アミノ酪酸（GABA）受容体に結合することで脳の活動を鈍らせる働きがあり、眠気や鎮静効果を引き起こす。
医療従事者は何をすべきか？
ベンゾジアゼピンを処方することの利点がリスクを上回るかどうかを判断する際には、医療専門家は患者の状態と服用している他の薬を考慮し、乱用、誤用、および中毒のリスクを評価すべきである。ベンゾジアゼピンをオピオイドや中枢神経系（CNS）を抑制する他の薬と併用して処方する場合は特に注意が必要であり、重度の呼吸抑制や死亡を含む重篤な副作用をもたらしている。患者には、呼吸困難などの症状が現れた場合には、直ちに医師の診察を受けるように助言する。
ベンゾジアゼピン系薬剤を単独で、または他の薬剤と併用して処方する場合は、それぞれの薬剤の用量と期間を、望ましい臨床効果を達成するために必要な最小限に制限する。治療中は、乱用、誤用、または中毒の徴候や症状がないかどうか患者をモニターする。物質使用障害が疑われる場合は、患者を評価し、適切な場合は早期の物質乱用治療を実施するか、または紹介する。
急性離脱反応のリスクを軽減するために、用量を減らしたり、ベンゾジアゼピン系薬剤を漸減させるテーパリングを行う。ベンゾジアゼピンの標準的な漸減スケジュールはすべての患者に適しているわけではないので、患者ごとに用量を徐々に減らす計画を立て、重篤な離脱症状や患者の病状の悪化を避けるために、必要に応じて継続的なモニタリングとサポートを確保する。
ベンゾジアゼピン系薬剤をオピオイド中毒治療薬と併用する場合には、注意が必要である。医療専門家による慎重な服薬管理により、重篤な副作用のリスクの増加を軽減することができる。
患者、親、介護者は何をすべきか？
現在服用している処方薬やOTC（一般用医薬品）、またはアルコールを含むその他の物質を使用している場合は、必ず医療専門家に伝える。ベンゾジアゼピン系の薬やすべての薬は、医療専門家の処方通りに服用する。離脱反応などの重大な問題を避けるために、ベンゾジアゼピンを服用している患者は、まず医療専門家とゆっくりと服用量と頻度を減らす計画について話し合うことなく、急に服用を中止すべきではない。離脱症状が現れたり、病状が悪化したりした場合は、医療専門家に連絡する。呼吸困難や痙攣などの重篤な副作用がある場合は、緊急治療室に行くか、911に連絡する。
FDAは何を発見したか？
我々は、市販後のデータベース、FDAに報告された有害事象事例*、およびベンゾジアゼピン使用に関連した乱用、誤用、中毒、依存、離脱に関する公表文献をレビューした（データサマリーを参照）。我々のレビューでは、ベンゾジアゼピン系薬剤は米国で広く処方されており、多くの場合、長期間にわたって処方されていることがわかった。また、ベンゾジアゼピンは広く乱用され、誤用されており、しばしばアルコール、処方オピオイド、および違法薬物と一緒に使用されており、深刻な問題のリスクを悪化させている。また、ベンゾジアゼピン系薬剤を突然中止したり、服用量を急に減らしたりした後に、重篤な離脱反応を起こした患者もいることがわかった。中には、離脱症状が何ヶ月も続く患者もいました。
我々は以前、2016年8月にベンゾジアゼピン系薬剤とオピオイド系の鎮痛薬や咳止め薬を併用することの重大なリスクについて伝え、2017年9月にはベンゾジアゼピン系薬剤や中枢神経系抑圧剤を服用している患者にオピオイド使用障害に対する投薬を控えるよう注意を促していた。
*本症例は、FDAの有害事象報告システム（FAERS）データベースに報告された。
私のリスクは何ですか？
すべての薬には、処方された通りに正しく使用してもリスクがありる。人は、健康状態、持っている病気、遺伝的要因、服用している他の薬、その他多くの要因によって、薬に対する反応が異なることを知っておくことが重要である。そのため、ベンゾジアゼピンを服用しているときに副作用が起こる可能性がどの程度あるのかを判断することはできない。あなたの医療専門家があなたのことを一番よく知っているので、ベンゾジアゼピン系の薬を服用することのリスクについて質問や懸念がある場合は、医療専門家に相談する。
FDAがベンゾジアゼピンの安全性の問題を追跡するのに役立つように、患者や医療従事者には、このページの下部にある「Contact FDA」ボックスにある情報を使って、ベンゾジアゼピンや他の薬の副作用をFDA MedWatchプログラムに報告することを強く勧める。
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| 一般名 |
ブランド名） |
| アルプラゾラム |
ザナックス, ザナックスXR |
| クロルジアゼポキシドHCl /臭化クリジニウム |
Librax |
| クロルジアゼポキシドHCl |
Librium |
| クロルジアゼポキシドHCl /アミトリプチリンHCl |
リンビトロール、リンビトロールDS |
| クロバザム |
Onfi |
| クロナゼパム |
クロナゼパム |
| クロラゼプ酸 |
Gen-Xene, Tranxene |
| ジアゼパム |
Diastat, Diastat, Acudial. Valium, Valtoco |
| エスタゾラム |
現在販売されているブランド名はない |
| フルラゼパム |
現在販売されているブランド名はない |
| ロラゼパム |
アチバン, ナイジラム, セイザラム |
| オキサゼパム |
現在販売されているブランド名はない |
| クアゼパム |
ドラール |
| テマゼパム |
レストリル |
| トリアゾラム |
ハルシオン |
ベンゾジアゼピンは、全般性不安障害、不眠症、発作、社会恐怖症、およびパニック障害の治療に承認されている薬の一群である。それらはまた、いくつかの医療処置の前の前投薬としても使用される（ベンゾジアゼピンのリストを参照）。
ほとんどのベンゾジアゼピンは、数週間または数ヵ月間の使用が推奨されている。しかし、治療の用量、頻度、および期間は、患者、処方される薬、および治療に使用される病状によって異なります。
ベンゾジアゼピンは、脳内のGABA受容体に結合して脳の活動を鈍らせることで作用し、眠気や鎮静効果を引き起こす。
ベンゾジアゼピンの一般的な副作用には、眠気、めまい、脱力感、呼吸の鈍化などがある。
ベンゾジアゼピン系の薬は一般的に処方される薬である。2019年には、米国の外来小売・通販薬局から推定9200万件のベンゾジアゼピン処方箋が調剤されており、アルプラゾラム（38％）が最も多く、次いでクロナゼパム（24％）、ロラゼパム（20％）の順となっている(1)。
- IQVIA, National Prescription Audit (NPA) ™; Mental health specialists consist of psychiatry, geriatric psychiatry, psychology, and addiction medicine. Symphony Health, Integrated Dataverse™
患者への追加情報
FDAは、すべてのベンゾジアゼピン系医薬品について、乱用、誤用、中毒、身体的依存、離脱反応の危険性に関する警告を記載した箱入り警告を更新することを要求している。
ベンゾジアゼピンと一緒にアルコールを飲まないこと。アルコールは、重篤な副作用や生命を脅かす副作用のリスクを高める可能性がある。
処方薬やOTC薬、その他の物質を含め、服用しているすべての薬について、必ず医療従事者に伝える。現在服用しているすべての薬のリストを財布に入れておくか、簡単に取り出せる場所に置いておくと便利である。My Medicine Recordのコピーを記入して印刷することもできる。
ベンゾジアゼピンとすべての薬は、医療専門家が処方した通りに服用する。重篤な副作用が発生し、呼吸困難などの症状がある場合は、緊急治療室に行くか、911に電話してすぐに医師の診察を受ける。
ほとんどのベンゾジアゼピン系薬剤は、数週間から数ヶ月間の使用が推奨されている。しかし、患者、治療する病状、処方された薬によって、用量、頻度、剤形、期間が異なる。
ベンゾジアゼピンを数週間または数ヵ月間服用している患者は、まず医療専門家と徐々に薬を止める計画について話し合うことなく、ベンゾジアゼピンの服用を突然やめるべきではない。ベンゾジアゼピンの服用を急に止めたり、服用量を急に減らしたりすると、発作を含む重篤な離脱反応が起こり、生命を脅かすこともある。
ベンゾジアゼピンの用量を徐々に減らしても、異常な不随意運動、不安、ぼんやりとした視界、記憶障害、過敏性、不眠、筋肉痛やこわばり、パニック発作、震えなどの離脱症状が現れることがある。
以下のような、より深刻な離脱症状を経験した場合は、医療専門家に連絡する。
- カタトニア（話すことができない、体が硬直している、反復的で意味のない動き）。
- 発作
- 振戦せん妄（震え、震え、不規則な心拍数、発汗)
- うつ病
- 幻覚（他人が見ていないものを見たり聞いたりすること)
- 自分や他人を殺すことについての考え
- 躁病（多幸感・妄想・過活動)
- 精神病（false beliefs)
ベンゾジアゼピン系の薬以外の治療は、不眠症、ストレス、不安などの症状を管理するのに有用である。ストレスと不安に対する心と体のアプローチなどのリソースについては、National Center for Complementary and Integrative Healthと Insomnia: Relaxation Techniques and Sleeping Habitsを参照のこと。
ベンゾジアゼピンの乱用は、薬が病状を治療するために処方された通りに服用されず、代わりに「高揚感」や多幸感、またはその他の所望の効果を得るために服用された場合に起こる。誤用は、薬が病状を管理するために処方された通りに服用されていない場合に起こる（例えば、推奨量を超えて服用したり、他人のために処方された薬を服用したりするなど）。
身体的依存とは、薬物の繰り返し使用に対する身体の適応であり、薬が突然中止されたり、服用量が大幅に減少したりすると、離脱反応が起こります。依存症はまた、離脱症状を避けるために薬の使用を続ける人もいる。
ベンゾジアゼピンは、子どもが誤って服用したり、誤った手に落ちたりしないように、鍵をかけて適切に廃棄することが重要である。
ベンゾジアゼピンの処方を受けるたびに、患者のためのお薬ガイドを読んでください。お薬ガイドには、副作用、薬の用途、適切な服用方法と保管方法、服用時に注意すべきことなど、薬について知っておくべき重要なことが説明されている。
FDAが薬の安全性に関する問題を追跡するために、ベンゾジアゼピンや他の薬の副作用をFDA MedWatchプログラムに報告するには、このページの下部にある "Contact FDA "ボックスの情報を使用してください。
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医療従事者向けの追加情報
FDAは、乱用、誤用、中毒、身体的依存、離脱反応のリスクについての警告を含むように、すべてのベンゾジアゼピン系医薬品の箱入り警告を更新することを要求している。
ベンゾジアゼピンを処方する前に、および治療を通して、乱用、誤用、および中毒に対する各患者のリスクを評価する。標準化されたスクリーニングツールが利用可能である。
ベンゾジアゼピンをオピオイドおよび中枢神経系を抑制する他の薬物と一緒に処方する場合は特に注意が必要であり、重度の呼吸抑制および死亡を含む重篤な副作用をもたらしている。呼吸困難などの症状が現れた場合には、直ちに医師の診察を受けるよう患者に助言する。
ベンゾジアゼピン系薬剤をオピオイド中毒治療薬と併用する場合は注意が必要である。医療従事者による慎重な服薬管理により、重篤な副作用のリスクの増加を軽減することができるオピオイド中毒治療薬とベンゾジアゼピン系薬剤を併用する場合には注意する。医療専門家による慎重な服薬管理により、重篤な副作用のリスクの増大を軽減することができる。
ベンゾジアゼピンの乱用、誤用、中毒、依存、離脱のリスクおよび関連する徴候や症状について、患者および介護者に警告する。また、ベンゾジアゼピンをアルコールまたはオピオイドを含む他の物質と一緒に服用することの重大なリスクについても注意喚起する。
ベンゾジアゼピン系薬剤を中止したり、投与量を減らしたりするには、漸進的なテーパリングを用いる。
すべての患者に適した標準的なベンゾジアゼピンの漸減スケジュールはない。ベンゾジアゼピンの用量を徐々に漸減するには、患者別の計画を用いるべきである。
ほとんどのベンゾジアゼピンは、数週間または数ヵ月間の使用が推奨されている。しかし、投与量、頻度、剤形、および治療期間は、患者、治療した病状、および処方された薬によって異なる。
非常に短期の使用（すなわち、1～2回の服用）に適応されているベンゾジアゼピン系薬剤を長期の使用に不適切に使用した場合、突然の中止または急激な用量の減量は、生命を脅かす急性の離脱反応を誘発する可能性がある。超短期使用が承認されているベンゾジアゼピン系薬には、以下のようなものがある。
患者が離脱症状を経験した場合は、一定期間先細りを一時停止するか、ベンゾジアゼピンを以前の投与量まで増量し、安定してきたら、より緩やかな先細りを進めることが必要である。
ベンゾジアゼピンを投与されている患者の頻繁なフォローアップが重要である。患者の病状および離脱症状を管理するために、定期的に患者を再評価する。
以下を含む、より重篤な、または生命を脅かすような反応に対処するための準備をしておく。
- カタトニア
- 発作
- 振戦せん妄
- うつ病
- 幻覚
- 殺人的思考
- 躁
- 精神病
- 自殺願望と行動
長期離脱症候群は、最初のベンゾジアゼピンの離脱後4～6週間を超えて持続する。症状は数週間から最長12ヵ月間続くことがある。これらの症状には以下が含まれる。
患者の状態を管理するためのすべての治療法の選択肢を検討し、ストレス、不安、不眠症などを助けるための非薬物代替薬についての情報を提供する。
ベンゾジアゼピンの乱用は、薬が病状を治療するために処方された通りに服用されず、代わりに多幸感効果またはその他の所望の効果を得るために服用された場合に起こる。誤用は、薬が病状を管理するために処方された通りに服用されていない場合に起こる（推奨量を超えて服用したり、他人に処方された薬を服用したりするなど）。
身体的依存は、薬物の繰り返し使用に対する身体の適応であり、突然薬物の使用を中止したり、投与量を大幅に減らしたりすると離脱反応が生じます。依存症のために、離脱症状を避けるために薬の使用を続ける人もいる。
ベンゾジアゼピンの処方箋と一緒に渡されるお薬ガイドには、薬に関する新しい情報や重要な追加情報が記載されている可能性があるため、患者には必ずお読みになるように促す。
FDAが医薬品の安全性に関する問題を追跡するのを助けるために、ベンゾジアゼピンや他の医薬品に関する有害事象をFDA MedWatchプログラムに報告するには、このページの下部にある "Contact FDA "ボックスの情報を使用する。
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データの概要
ベンゾジアゼピン系薬剤の使用とそれに関連する乱用、誤用、中毒、身体依存に関する市販後のデータベースと公表されている文献をレビューした。2019年には、米国の外来薬局から推定9200万件のベンゾジアゼピン処方が調剤され、アルプラゾラム（38％）が最も多く、次いでクロナゼパム（24％）、ロラゼパム（20％）と続いた。2018年には、経口ベンゾジアゼピン系薬剤を調剤された患者の推定50％が、2カ月以上の期間にわたってベンゾジアゼピン系薬剤を投与されていました(2)。
市販後のデータによると、ベンゾジアゼピンの乱用と誤用は一般的であり、関連する弊害は相当なものであるが、主に人々が他の薬剤と併用してベンゾジアゼピンを使用した場合に発生することが示唆されている。2018年には、前年にベンゾジアゼピンを乱用または誤用した12歳以上の米国人は540万人と推定されている(3)。2016年には、ベンゾジアゼピンの非医療的使用による救急部門（ED）受診数の全国的な推定値（n=167,845）は、処方薬オピオイドの対応する推定値（n=129,863）を上回っていた。同様に、2017年にベンゾジアゼピンの誤用または乱用が関与した8,761件の米国の毒物管理センターへの電話のうち、63％が複数の物質（最も一般的には処方箋オピオイド、アルコール、覚せい剤）が関与しており、これらの症例の医療転帰はベンゾジアゼピン単独が関与した症例よりも重篤であった(5)。ベンゾジアゼピンが関与した過量投与による死亡例は、2010年の1,298例から2017年には11,537例に増加している(6) 。2013年から2017年にかけて、ベンゾジアゼピンが関与した過量投与による死亡の55％は、処方薬オピオイドの関与も報告されていた(6)。
ベンゾジアゼピン使用に関連した中毒の正確なリスクは不明であるが、母集団のデータは、原発性ベンゾジアゼピン使用障害とベンゾジアゼピンが関与する多剤依存症の両方が発生していることを明確に示している。2015年から2016年までの全米薬物使用と健康に関する調査データを分析したある公表された分析では、50万人の米国成人がベンゾジアゼピン使用障害を有していると推定されている(7)。背景として、第一次乱用薬物は処方オピオイドであり、入院患者の約3.6％が処方オピオイドであり、大多数の入院患者が第一次乱用薬物をアルコール（33％）、ヘロイン（31％）、マリファナ／ハシシ（12％）、覚醒剤／スピード（6.3％）などの非薬物として記載していた。
ベンゾジアゼピン依存および離脱に関する疫学的データは乏しい。少数の発表された縦断的研究では、女性の性、高齢、精神的健康状態、および特定の薬物（例えば、抗うつ薬）の併用が、長期または大量のベンゾジアゼピンの使用または依存の可能性のある危険因子であることが明らかにされている9-11。
1968年1月1日から2019年6月30日までに患者または医療専門家が直接FDAに報告した単一薬物物質としてのベンゾジアゼピンが関与する乱用、依存性、または離脱に関するFDA有害事象報告システム（FAERS）データベースから104例を評価した。これはベンゾジアゼピン系薬剤全体として受け取ったFAERS症例の小さなサブセットであるが、我々は、依存性または離脱の最も記述的な報告を特定するために、焦点を絞った症例シリーズを選択した。ほとんどの患者が、ベンゾジアゼピン系薬剤（クロナゼパム、アルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム、トリアゾラム、またはオキサゼパム）が治療用に処方されていた場合でも、依存性およびその後の離脱症状が発現したと報告した。しかし、これらの薬を使用している患者や他の人が、乱用や不正使用についてFDAに直接報告することはほとんどなかった。FAERSの症例の約80％がベンゾジアゼピンの離脱について述べており、中枢神経系への影響（例：不眠症、不安やパニック発作の増加、記憶障害、うつ病）、心血管系への影響（例：心拍数またはリズムの変動）、および消化器系への影響（例：腹痛、吐き気、下痢）が含まれている。これらの症例では、依存に至るまでの時間に幅があることが報告されており、中にはベンゾジアゼピンの服用開始後、数日から数週間で発症したと記述しているものもあった。同様に、数週間から数年にわたる離脱症状の持続期間にもばらつきがあった。FAERSの症例のほとんどは、数カ月から数年にわたるベンゾジアゼピンの使用を報告していた。いくつかの症例では、患者は処方者が離脱症状を緩和するためにテーパリングをせず、ベンゾジアゼピンを突然中止したと報告していた。これらの症例を評価する上で重要な制限事項としては、ベンゾジアゼピンとの鑑別が困難であることが挙げられた。
文献
- IQVIA, National Prescription Audit (NPA) ™; Mental health specialists consist of psychiatry, geriatric psychiatry, psychology, and addiction medicine. Symphony Health, Integrated Dataverse™
- Symphony Health, Integrated Dataverse™
- National Survey on Drug Use and Health (NSDUH), 2018 Detailed Tables.
- Geller, D. Dowell, M. C. Lovegrove, J. K. McAninch, S. K. Goring, K. O. Rose, N. J. Weidle and D. S. Budnitz, "U.S. Emergency Department Visits Resulting From Nonmedical Use of Pharmaceuticals, 2016," Am J Prev Med 2016:56(5);639-647.
- National Poison Data System (NPDS) exposure calls to Poison Control Centers (PCC), 2009-2017.
- National Vital Statistics System, Mortality (NVSS-M), 2000-2017.
- Blanco C, Han B, Jones, C, Johnson K and Compton WM "Prevalence and Correlates of Benzodiazepine Use, Misuse, and Use Disorders Among Adults in the United States," J Clin Psychiatry 2018: 79(6); e1-10. [PubMed: 30403446]
- Treatment Episodes Data Set-Admissions (TEDS), 2017.
- Hermos, M. M. Young, E. V. Lawler, D. Rosenbloom and L. D. Fiore, "Long-term, high-dose benzodiazepine prescriptions in veteran patients with PTSD: influence of preexisting alcoholism and drug-abuse diagnoses," J Trauma Stress 2007:20(5);909-14.
- Airagnes, C. Lemogne, A. Renuy, M. Goldberg, N. Hoertel, Y. Roquelaure, F. Limosin and M. Zins, "Prevalence of prescribed benzodiazepine long-term use in the French general population according to sociodemographic and clinical factors: findings from the CONSTANCES cohort," BMC Public Health 2019:19;566.
- Luijendijk, H. Tiemeier, A. Hofman, J. Heeringa and B. H. C. Stricker, "Determinants of chronic benzodiazepine use in the elderly: a longitudinal study," British Journal of Clinical Pharmacology 2008:65;593-599.
