井出草平の研究ノート

バクロフェンと強化学習

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概要

ヒトと同様にげっ歯類においても、効率的な強化学習腹側被蓋野 ventral tegmental area(腹側被蓋野ニューロンから放出されるドーパミンドーパミン)に依存している。マウスの脳切片において、低濃度のGABAB受容体アゴニストは腹側被蓋野-ドーパミンニューロンの発火頻度を増加させ、高濃度の発火頻度は減少させることが明らかにされている。しかし、バクロフェンがヒトの強化学習に影響を与えるかどうかは不明である。本研究では、高親和性GABAB受容体アゴニストであるバクロフェンの低濃度および高濃度経口投与による金銭報酬を伴うギャンブル課題への影響を、34名の健常人ボランティアによる二重盲検試験で検証した。低用量(20 mg)のバクロフェンは、報酬関連学習の効率を高めるが、金銭的損失の回避には影響を与えなかった。一方、高用量(50 mg)のバクロフェンは、学習曲線に影響を与えなかった。課題終了時、20mgのバクロフェンを投与された被験者は、対照群と比較して、最も高い確率で金銭を獲得できる記号をより正確に選択した(89.55 ± 1.39 vs. 81.07 ± 1.55%, p = 0.002)。この結果は、バクロフェンが低濃度でドーパミンニューロンの抑制を引き起こし、ドーパミンレベルを増加させ、その結果、強化学習を促進するというモデルを支持するものである。


嗜癖への示唆

嗜癖の神経回路において、中脳皮質辺縁系が重要な役割を担っていることは一般に認められている(Koob and Volkow, 2010)。これらの経路は、薬物曝露後長い時間を経ても嗜癖行動に関与している可能性がある(Lüscher and Bellone, 2008)。依存性薬物は非常に異なる分子標的を持つが、いずれも中脳皮質辺縁系投射標的構造におけるドーパミン濃度の上昇を引き起こす(Lüscher and Ungless, 2006)。さらに、乱用薬物は腹側被蓋野ドーパミンニューロンの興奮性シナプスを増強させるという強い証拠がある(Kauer and Malenka, 2007)。したがって、シナプス可塑性は、嗜癖患者において病的である道具学習の基礎となる細胞メカニズムである可能性がある(Balland and Lüscher, 2008)。Gタンパク質共役型受容体(GPCR)に結合する薬物は、モルヒネ、δ-9-テトラヒドロカンナビノール(THC)、GABAB受容体作動薬であるγ-ヒドロキシ酪酸(GHB;Lüscher and Ungless, 2006)などの嗜癖性薬物の第一群に属する。これらの薬物の作用は、通常ドーパミンニューロンを抑制するGABA介在ニューロンに対して優先的に作用する。したがって、GABAニューロンの抑制は、ドーパミンニューロンの正味の活性化とドーパミン放出の増加をもたらすが、このメカニズムはdisinhibitionと呼ばれる。

以上のように、低用量バクロフェンはドーパミンニューロンを優先的に抑制し、報酬信号の学習を増加させるため、嗜癖性を有する可能性がある。しかし、GABAB受容体アゴニストでもあるバクロフェンでは、GHBとは対照的に、嗜癖性はあまり観察されない(European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, 2010)。この明らかな矛盾は、GABAB受容体に対する親和性の違い(バクロフェンは高親和性、GHBは低親和性;Cruz et al., 2004)によって説明することができる。したがって、バクロフェンの典型的な治療用量は、特に反復投与された場合、生理的なドーパミン発火を抑制するのに十分であると考えられ、バクロフェンが通常乱用されない理由を説明できる(Labouèbe et al. 2007)一方、GHBを典型的に娯楽的に使用した場合の濃度は、腹側被蓋野GABAニューロンに対してより優先的な影響を与えると思われる。

この解釈と一致するように、げっ歯類の研究は、バクロフェンが多くの薬物の自己投与を減少させることを示し(Brebner et al., 2002)、ヒトにおいて推定上の抗渇望化合物とみなされている(Cousins et al., 2002)。比較的低用量(30mg/日)のバクロフェンを用いた二重盲検比較試験で、アルコール依存症患者の断酒と脱落に対するプラセボに対する効果が示されているが(Addolorato et al., 2007)、ほとんどの事例報告では、同じ効果を得るために120mg/日まで用いられている(Ameisen, 2005; Agabio et al., 2007; Bucknam, 2007)。また、80mg/日という比較的高い用量で、タバコの消費量が減少したこともよく知られている(Franklin et al.、2009)。しかし、他の研究では、症状の緩和がわずかであることが報告されており、これらのレジメンの有効性については、依然として議論の余地がある(Garbutt et al., 2010) 患者のアドヒアランス(バクロフェンの半減期が短い)および疾患の不均一性(例えば、不安な集団と非不安な集団)が、これらの研究を制限している可能性がある。したがって、薬物断絶の開始、緩和、維持に役立つとされる抗渇望化合物としてのバクロフェンの可能性は、依然として大いに議論されている話題であり、さらなる臨床研究が必要であることは確かである。


中脳辺縁系ドーパミンシステムは腹側被蓋野に端を発し、側坐核(NAc)および前頭前野に投射している。生理的条件下では、中脳辺縁系投射は、種の存続に重要な食物や性などの自然報酬に応答してドーパミンを放出する。この過程は、生物にとって報酬が得られる状況を学習することが重要であることを反映している(Balland and Lüscher, 2008)。外的報酬が与えられると、ドーパミンニューロンは、現在の状態の値が、幸福感や喜び(Balland and andLüscher, 2008年)ではなく、予測(シュルツら、1997年)よりも良いか悪いかを示す強い学習シグナルを誘発する。そのため、この信号によって予測手がかりを迅速に獲得し、報酬を得ることに成功した効率的な行動が可能になる(Becharaら、1998年)。

中脳辺縁系ドーパミンシステムは腹側被蓋野腹側被蓋野)に端を発し、側坐核(NAc)および前頭前野に投射しています。生理的条件下では、中脳辺縁系投射は、種の存続に重要な食物や性などの自然報酬に応答してドーパミンを放出する。この過程は、生物にとって報酬が得られる状況を学習することが重要であることを反映している(Balland and Lüscher, 2008)。ドーパミンニューロンは、外部から報酬が与えられると、多幸感や快感ではなく、現在の状態の価値が予測よりも良いか悪いかを示す強い学習シグナルを発する(Schultz et al.、1997)(Balland and Lüscher、2008)。そのため、この信号によって予測手がかりを迅速に獲得し、報酬を得ることに成功した効率的な行動が可能になる(Bechara et al., 1998)。

ドーパミンが学習に及ぼす影響は、行動の計画や意思決定に関わる回路の中皮質辺縁系を調節することで説明できる。多くの哺乳類では、行動の価値を予測するために少なくとも2つのシステムが存在する:与えられた状況を受け止め、結果を予測し、その結果を評価する計画システムあるいは明示システム、与えられた状況を受け止め、取るべき最も記憶に残る行動を特定する習慣システムあるいは暗黙システム(Redish et al., 2008)。柔軟計画系には、腹内側線条体大脳辺縁系内側前頭前皮質、眼窩前頭前皮質、嗅内皮質、海馬が関与し、腹側被蓋野からのドーパミン入力が関与している。習慣系には、背外側線条体、内側前頭前皮質頭頂葉が含まれ、黒質緻密部(SNc; Redish et al.) このように、中脳皮質辺縁系は意思決定や計画立案時に予測された結果の価値を評価する上で中心的な役割を担っている。ドーパミンシステムによる予測値の過大評価は、意思決定システムを変化させ、嗜癖的な行動を引き起こす可能性がある(Redish et al.、2008)。また、背側線条体へのフィードバックループを介した側坐核による習慣系のリクルートも、自動的な意思決定、さらには依存症につながるメカニズムである可能性がある(Koob and Volkow, 2010)。したがって、ドーパミンを調節することで評価や意思決定がどのように変化するかを理解することは、意欲的行動や依存症を理解する上で非常に重要な意味を持つ。

バクロフェン(p-chlorophenyl-GABA)は、高親和性のγ-アミノ酪酸B型(GABAB)受容体アゴニストとして作用する。鎮痙薬としての主な作用は、K+コンダクタンスの増加により、シナプス後抑制をもたらします(Cruzら、2004;Katzung、2009)。さらに、バクロフェンは、脳と脊髄におけるCa2+の流入と興奮性伝達物質の放出確率を減少させることにより、シナプス前抑制を引き起こします(Katzung, 2009)。興味深いことに、バクロフェンは腹側被蓋野ニューロンを標的とすることにより、中脳皮質辺縁系におけるドーパミン放出を調節する可能性もある(Lomazzi et al.) Cruzら(2004)によって提案された最近のモデルは、バクロフェンの高用量によるドーパミン活性の双方向制御を示すものである。このモデルでは、低用量のバクロフェンが、ドーパミンニューロンの活動を一部制御しているγ-アミノ酪酸(GABA)ニューロンを優先的に阻害し、ドーパミンニューロンの抑制が解除される。逆に、高用量のバクロフェンはドーパミンニューロンの発火を抑制し、腹側線条体のNAcへの伝達物質放出を減少させる。この現象の説明として、GABAB受容体、Gタンパク質、RGSタンパク質、Gタンパク質ゲート型内向き整流カリウムチャネル(GIRK/Kir3)が高分子シグナル伝達複合体を形成し、結合効率が異なることが考えられている(Lomazzi et al.、2008)。実際、バクロフェンの最大効果の50%をもたらす濃度(EC50)は、ドーパミンニューロンよりもGABAニューロンで1桁低いことが示されている。したがって、低用量のバクロフェンはGABAニューロンの活動を優先的に抑制する(Cruzら、2004;Labouèbeら、2007)。

これらの結果は、ほぼ同じ学習課題を用いた最近の研究で、L-DOPAによって利得条件では学習が改善されたが損失条件では改善されなかったという結果と一致する(Pessiglione et al.2006)。この改善はfMRIで測定された線条体活動の増加と相関していた。同様の効果は、ギャンブルや買い物の問題を抱えるパーキンソン病の集団でも報告されている(Voonら、2010年)。ドーパミンが報酬処理に関与していることは、現在ではよく知られている。予測誤差仮説によれば、ほとんどのドーパミンニューロンは、報酬の確率、大きさ、予測された報酬が期待される時間に区別なく反応する「報酬-予測誤差」(Schultzら、1997)を符号化している(Schultz、2007)。さらに、ドーパミンニューロンの1/3は、報酬予測刺激と報酬の間のインターバルに、比較的ゆっくりとした、中程度の、しかし有意な活性化を示す。この活性化はリスクに応じて単調に変化し、予測された報酬と実際の報酬の間の不一致をコード化する可能性がある(Fiorillo et al.)。このようなデータから、ドーパミンシグナルは、異なる報酬の手がかりに関連するリスクの不確実性を評価、確認し、最終的に学習するための学習課題の利得条件において重要な役割を果たす可能性が示唆された。バクロフェン20mgの効果は、線条体シナプスでのドーパミン放出の増大によるこのプロセスの強化、強力な学習シグナルとしての作用、腹側被蓋野ニューロン(Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004)、NAc(Kourrich et al., 2007)および前頭前野ニューロン(Sun et al., 2005)におけるグルタミン酸依存型の可塑性に関与することで説明可能である。さらに、中脳皮質辺縁系ドーパミンシステム以外にも報酬のコード化に関与する脳構造が存在することを忘れてはならない。さらに、中脳皮質辺縁系ドーパミンシステム以外にも、眼窩前頭皮質線条体扁桃体からも識別情報が提供されている可能性がある(Schultz, 2010)。

ドーパミンアゴニストによる学習促進以外にも、腹側被蓋野系への強い抑圧作用で知られるドーパミン受容体拮抗薬ハロペリドールによる学習曲線の有意な減少も報告されている(Pessiglione et al. (2006)。同様に、バクロフェン50 mgの投与では、20 mgやプラセボと比較して学習速度が低下すると予想された。しかし、そのような効果は観察されなかった。この否定的な結果は、脳脊髄液中のバクロフェン濃度が低すぎて(0.5μM)ドーパミンニューロンを十分に抑制できなかった可能性が高い。発火を完全に停止させるには、in vitroで100μMの濃度に達する必要がある(Cruz et al., 2004)。しかし、この濃度は実質的にほぼ10gのバクロフェンp.o.に相当し、これは通常の最大用量(80mg/日)よりも2桁高い用量である。さらに、これらの用法・用量は、各個人の薬物動態に強く影響される可能性もあります。腹側被蓋野系を効率的に抑制するためには、最大投与量に近い濃度、あるいはそれ以上の濃度が必要となるが、疲労感、筋力低下、頭痛などの副作用の発現が問題となる場合がある。

ゲームによるうつ病の治療

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概要 まとめ 全体として、ビデオゲームを用いた介入は、うつ病性障害の症状の軽減に有用かつ効果的であった。研究のうち7件は過去5年間に発表されたものであり、これはうつ病に対するビデオゲームを用いた介入に対する研究の関心の高まりを反映している。全体として、アドヒアランスが報告された場合、受容性と実現可能性の割合は高かった。

先行研究の概要

ほとんどのビデオゲームは、うつ病性障害の治療用に特別にデザインされたもの(すなわち、「シリアスゲーム」)で、市販されていないものであったが、そのうち2つのゲームは、人気のある市販ゲームをベースにしていた。Xbox 360Dance Central for Kinect [30]とNintendo WiiのSportsゲームパッケージ[31]である。そのうち2つは、カジュアルなビデオゲームを使用した[32, 33]。ビデオゲームの多くはコンピュータ上で動作し(12本中6本)[24, 26-28, 33, 34]、スマートフォン上で動作するものが1本[35]、タッチパネル画面を使用するものが1本[29]であった。最も一般的な介入の種類(12件中4件)は認知行動療法(CBT)[24、25-、26-28]、2件は身体的活性化を用いた[30、31]、2件は気分改善、ストレス減少、反芻への取り組みにカジュアルゲームを用いた[27、32]、他の3件は特定の介入、1件は不安とうつ症状を減らすためにバイオフィードバックを用いた[26]、もう1件はうつ気分を減らすために認知訓練を用いた[29]であった。

  • 24.Higgins JPT, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman AD, et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2011; 343(7829).
  • 26.Grant S, Spears A, Pedersen ER. Video Games as a Potential Modality for Behavioral Health Services for Young Adult Veterans: Exploratory Analysis. JMIR serious games. 2018;6(3):e15.
  • 27.Knox M, Lentini J, Cummings TS, McGrady A, Whearty K, Sancrant L. Game-based biofeedback for paediatric anxiety and depression. Ment Health Fam Med. 2011;8(3):195.
  • 28.Kühn S, Berna F, Lüdtke T, Gallinat J, Moritz S. Fighting depression: action video game play may reduce rumination and increase subjective and objective cognition in depressed patients. Front Psychol. 2018;12(9):129.
  • 29.Merry SN, Stasiak K, Shepherd M, Frampton C, Fleming T, Lucassen MF. The effectiveness of SPARX, a computerised selfhelp intervention for adolescents seeking help for depression: randomised controlled non-inferiority trial. Bmj. 2012;344:e2598.
  • 30.Nouchi R, Saito T, Nouchi H, Kawashima R. Small acute benefits of 4 weeks processing speed training games on processing speed and inhibition performance and depressive mood in the healthy elderly people: evidence from a randomized control trial. Frontiers in aging neuroscience. 2016;23(8):302.
  • 31.Rodrigues EV, Gallo LH, Guimarães AT, Melo Filho J, Luna BC, Gomes AR. Effects of dance exergaming on depressive symptoms, fear of falling, and musculoskeletal function in fallers and nonfallers community-dwelling older women. Rejuvenation research. 2018;21(6):518–26.
  • 32.Rosenberg D, Depp CA, Vahia IV, Reichstadt J, Palmer BW, Kerr J, Norman G, Jeste DV. Exergames for subsyndromal depression in older adults: a pilot study of a novel intervention. Am J Geriatr Psychiatry. 2010;18(3):221–6.
  • 33.Russoniello CV, Fish M, O’Brien K. The efficacy of casual videogame play in reducing clinical depression: a randomized controlled study. GAMES FOR HEALTH: Research, Development, and Clinical Applications. 2013;2(6):341–6.
  • 34.Russoniello CV, Fish MT, O'Brien K. The efficacy of playing videogames compared with antidepressants in reducing treatment-resistant symptoms of depression. Games health J. 2019;8(5):332–8.
  • 35.Shepherd M, Fleming T, Lucassen M, Stasiak K, Lambie I, Merry SN. The design and relevance of a computerized gamified depression therapy program for indigenous Māori adolescents. JMIR serious games. 2015;3(1):e1.

ビデオゲームに基づくCBT

うつ病治療のためのビデオゲーム配信型CBTは、概して有効であった。研究のうち3つが同じビデオゲームを使用していた。SPARXである。Kuhnらの研究 [28] では、介入群では子どものうつ病評価尺度の平均値が有意に減少し(差2.73、95%信頼区間-0.31~5.77、p < 0.05)、また通常治療を受けた群よりも寛解率が高かった(差17.3、95%信頼区間1.6~31.8%、 p < 0.05) 。他の2つの研究[24, 34]では、SPARXの受容性と満足度は高く、参加者はゲームを肯定的で有用であると考えた。一方、Russonielloら(2013)[32]の研究では、介入群は4週間のCBTプログラム後に抑うつ症状の有意な減少を示した(MD = 2.82, SE = 1.23, p < 0.05)。

身体活動を強化するビデオゲームベース

身体活動もまた、ビデオゲーム抑うつ症状の改善を目指した方法のひとつです。例えば、Rodriguesら(2018)の研究[31]では、スポーツゲームパッケージが抑うつ症状を軽減し(-34.5%、p<0.05)、メンタルヘルス関連のQOL(6.15%、p<0.05)と認知達成(5.07%、p<0.05)が向上したものの、身体関連のQOLは向上しなかったとされている。

カジュアルゲーム

カジュアルゲームもまた、抑うつ症状の軽減に有効であることが証明された。このように、Russonielloら(2019)の研究[33]では、人気ゲーム「Plants vs Zombies」をプレイした介入群が、対照群と比較して治療抵抗性うつ症状の有意な改善を示したことが明らかになった(Wald X2 = 32.5, DF = 1, p < 0.001)。ゲームをプレイした後、介入群の参加者26人中16人が臨床的うつ病の基準を満たさなくなった。

さらに、Knoxら(2011)[27]は、カジュアルゲーム「Boson X」を使って反芻をターゲットにしました。彼らは、介入群が有意に低い反芻を示すことを見出した(F(1, 44) = 72.65, p < 0.05, ηp2 = 0.123)。しかし、うつ病の標準化テストの得点には、両群間に有意な差は見られなかった。

その他の種類の介入

うつ症状の治療には、バイオフィードバックや認知トレーニングなどの具体的な介入方法が用いられた。例えば、Grantら(2018)の研究[26]では、バイオフィードバックの手法でリラックスを教えるコンピュータゲームにより、不安と抑うつスコアが有意に減少した(F(2,23)=12,p<0,001;部分2=0.54)。さらに、認知トレーニングは、他の認知指標に変化はなかったが、抑うつ気分スコアの減少に有効であった(F(1,67) = 6.09, η2 = 0.05, adjusted p < 0.05) [29].

ターゲットとなるサブタイプ

障害の種類に関しては、ビデオゲームや他の種類の補完療法は、強度の低いうつ病や反応性のうつ病、あるいは内因性のうつ病で、病状がより安定した段階にある場合に、より有効である可能性があります。患者のタイプに関しては、新しい技術に対するリテラシーが高い若い患者が理想的なターゲット集団であるかもしれないが [52] 、高齢者集団にも有効であることを示した研究もある [31] 。

  • 52.Depression WH. Other common mental disorders: global health estimates. Geneva: World Health Organization; 2017. p. 1–24.

その他の精神疾患

ビデオゲームは,注意欠陥・多動性障害 [15] ,自閉症 [16] ,不安障害 [17] など,さまざまな精神障害の治療に有用であることが証明されている.

  • 15.Depression WH. Other common mental disorders: global health estimates. Geneva: World Health Organization; 2017. p. 1–24.
  • 16.Penuelas-Calvo I, Jiang-Lin LK, Girela-Serrano B, Delgado-Gomez D, Navarro-Jimenez R, Baca-Garcia E, Porras-Segovia A. Video games for the assessment and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder: A systematic review. European child & adolescent psychiatry. 2020 May 18:1-6.
  • 17.Fang Q, Aiken CA, Fang C, Pan Z. Effects of exergaming on physical and cognitive functions in individuals with autism spectrum disorder: a systematic review. Games for health journal. 2019;8(2):74–84.Return to ref 17 in article

川島隆太教授はゲーム好き

topics.nintendo.co.jp

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もしかして……川島先生って、ゲーマーでいらっしゃるんですか?
「川島」はゲーム好き 川島
それは、まだ表には出していない、裏「川島」です(笑)。
告白すると……もうバリバリのSwitchユーザーです。『ゼルダの伝説 ブレス オブ ザ ワイルド』ではすべての祠を制覇しましたし、『スプラトゥーン2』にも手を出しています。新しいゲームを始めると、もう夢中になってしまうんです。

最近プレイされたのは、どんなゲームですか?
川島
最近はSwitchの『ゼルダの伝説 夢をみる島』【※】ですね。仕事の合間にプレイして、2~3週間でクリアしました。

だいぶ、ゲーマーでいらっしゃいますね(笑)。昔から相当プレイされていたのですか?
川島
いや、貧乏学生だったので、インベーダーゲームの頃は、人がやっているのを見て、面白がっていただけです。
で、いつかは俺もやるぞと思っていて、医者になってからは、もうファミコンをプレイしまくりました。ハマったのは、「マリオ」、「ドラクエ」……一時期はゲーセンにも通いましたね。
パワプロ」なんかも医局の後輩たちと、よく試合しました。

でも、スマホは嫌い

president.jp

私は、携帯・スマホの使用が子どもたちの学力に強い負の影響を与えているかもしれないことに驚き、学習によって獲得した記憶を消し去っているかもしれないという可能性に恐怖しました。

自分の趣味や資金援助先で、ポジショニングを決めているように見えるのだが、気のせいだろうか。

アルコール依存症にバクロフェンを投与した飲酒は抑制できたが、ギャンブル障害が増長したケース

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ギャンブル障害の治療を希望した32歳男性のケースを紹介する。彼はアルコール使用障害とギャンブル障害を含む複合的な依存性障害を有していた。バクロフェンの大量投与で治療後、重症のギャンブル障害を発症した。最大用量はアルコール依存症に処方された160mg/dayであった。Naranjoアルゴリズムによると、スコアは+7であり、ギャンブルの問題はおそらくバクロフェンに起因すると結論づけられる。

依存症の治療に役立つと言われていするバクロフェンについてのケース報告。

プロフィール

32歳男性がギャンブル障害の治療のために来院した。彼は嗜癖性障害、特に行動嗜癖を専門とする当科に通院していた。嗜癖性障害以外に特に内科的・精神科的既往は確認されなかった。本症発症以前は定期的な治療を受けていなかった。10年間家業に携わっていたが、5年前に資金難で事業を売却せざるを得なくなった。それ以来、就職が困難な状況にあった。父親がアルコール依存症であったことから、嗜癖性障害の家系であることが判明しました。
本人は、衝動性、ほとんど考えなしに行動する傾向、内外の刺激に対して、その反応の否定的な結果を顧みずに無計画に反応することを述べた。DSM-5 I軸の精神障害は認められなかった。しかし、当院受診の1ヶ月前にオランザピンによる治療が行われていた。この治療薬は不安と衝動性のために適応外処方されたが、患者は鎮静作用に耐え難い副作用を訴えた。
彼はアルコール嗜癖を呈していた。青年期から飲酒を始め、兄の死後、24歳で渇望とコントロール不能を伴う日常的な飲酒が出現した。 入院してバクロフェンを導入する以前は、毎日飲酒しており、常に6単位以上飲んでいたというから、月30日の大量飲酒日(HDD)があった。平均摂取量は1日20標準単位であった。入院中にバクロフェンを処方したところ、平均飲酒量は4単位と大幅に減少し、飲酒は月に1〜2回まで、初診日の前月にHDDが1回でもあれば、飲酒するようになった。

初診の前に飲んでいた薬

  • バクロフェン120mg/日
  • ゾピクロン:1/日
  • オキサゼパム 150mg/日
  • オランザピン:5mg/日

初診後の薬物治療

  • バクロフェン:10mgを3日おきにゆっくり漸減
  • バクロフェン停止後:ナルメフェン18mg/日
  • ゾピクロン:1/日
  • オキサゼパム 100mg/日

バクロフェンの投薬プロトコル

バクロフェンは、当時フランスで認可されていたアルコール使用障害に対するすべての治療法(アカンプロサート、ナルトレキソン)が失敗した後に、適応外で処方された。バクロフェンは、「一時的な使用推奨」のガイドラインに従って、ゆっくり増量させるプロトコルとして処方されました。10mg/日/週を15週間かけて最大量である160mg/日まで増量。160mg/日程度が維持されたのは、アルコール渇望を抑えることが目的であったからである。

転帰

バクロフェンによるアルコール渇望と消費の減少を説明した。アルコール消費量の減少は75%程度と顕著であり、頻度も減少し、1日の消費量はなくなった。薬物は指示通りに服用され、誤用はなかったが、彼は、日が進むにつれて増大する多幸感の効果を経験し、「まるで酔っぱらっているようだ」と述べた。
金銭的な問題をきっかけにギャンブル障害が出現。28歳から33歳の間に、ギャンブルに夢中になることが多い、苦痛を感じているときにギャンブルをすることが多い、負けを追いかけることがある、という3つの基準を満たした。しかし、バクロフェン160mg/日処方直後からギャンブル障害基準(DSM5)をすべて満たした。アルコールへの渇望が減るとともにギャンブルへの渇望が強まった。ギャンブルへの欲求は、アルコールへの欲求が減少するにつれて増加した。この時点から、彼はギャンブルを止めることも制限することもできなくなり、毎日9から10/10の間の渇望を感じると述べた。借金や家賃、請求書があるにもかかわらず、お金の90%から100%をギャンブルに費やしていたと述べた。彼は「お金がポケットに穴をあけるmoney burns a hole in his pocket」または「指の間をすり抜けていくruns through his fingers」と言っている。彼は、ダメージを受けているにもかかわらず、ギャンブルに感覚と正の強化を求め、それが唯一の喜びの源となった。また、金銭的、法的な被害、例えば、自分のビジネスからお金を盗んだり、ギャンブル障害による家族への被害も記述されている。

多幸感はバクロフェンで報告されるのは珍しくない。GABAアゴニストという薬理作用から見ても頻繁に起こることうることである。ベンゾジアゼピンやチエノトリアゾロジアゼピンもGABAアゴニストであり、類似した作用が現れることがある。分かりやすく言えばデパスが起こす多幸感と同種のものである。

鑑別診断

ギャンブル障害の主な鑑別診断は、躁病エピソードである。さらに、バクロフェンは躁病の症状を誘発することがある[19]。ギャンブル障害は躁病エピソードでは説明できない。自尊心の高揚、睡眠欲求の低下、観念の飛翔、精神運動量の増加や焦燥感など、躁病の症状は見られなかった。

  • 19.Geoffroy PA, Auffret M, Deheul S et al. . Baclofen-induced manic symptoms: case report and systematic review. Psychosomatics 2014;55:326–32. 10.1016/j.psym.2014.02.003

フォローアップ

バクロフェン治療を減量、中止することにした。バクロフェンはアルコール渇望を大きく減退させたが、バクロフェンの大量投与はギャンブル障害の出現と重症化に重なった。ギャンブル障害の被害は甚大で、経済的、家族的な事情に関わり、精神的苦痛を与えていた。バクロフェンが抑制力を低下させ、嗜癖が別の嗜癖に移り変わること(switching addictions)や病的なギャンブルを助長していたのではないかと推測された。
オピオイド拮抗薬はアルコール依存症の治療薬として承認されており、ナルメフェンは最近フランスでアルコール消費量削減のために承認された。さらに、文献上では、オピオイド拮抗薬、すなわちナルトレキソンとナルメフェンのギャンブル障害における使用を支持する研究もある22 23。 アルコールへの渇望と消費を抑えるためにナルメフェン治療を導入し、さらにギャンブルへの渇望を治療し、ギャンブルをコントロールできるようにした。ギャンブルをコントロールすることが目的であった。
バクロフェンを徐々に漸減することでギャンブルへの渇望が減り、ナルメフェン導入1ヵ月後には、ギャンブルへの渇望の最大値が10分の4〜5程度となり、初めて会ったときにつけた渇望の半分以下となったと説明しています。彼は、ギャンブルをコントロールできるようになったと感じており、アルコールの消費量も増えていないと述べている。
オキサゼパムの投与量を減らし、アルコール離脱管理後にゆっくりと漸減させた。 オランザピンは、患者がこの治療による鎮静効果を述べていたことと、患者がI軸障害を呈していなかったことから、中止された。

Naranjo's criteria

バクロフェンの因果関係はNaranjoの基準に従って評価することができる[25]。

f:id:iDES:20220410033906p:plain

  • 25.Naranjo CA, Busto U, Sellers EM et al. . A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981;30:239–45. 10.1038/clpt.1981.154

低用量バクロフェン

Terrierら[26]は、健康な男性被験者を対象に、バクロフェン投与量(20mg vs.50mg)が強化学習に及ぼす影響を検討した。彼らは、低用量のバクロフェンがドーパミンニューロンの阻害、ドーパミンレベルの上昇を引き起こし、その結果、ギャンブル課題における強化学習を促進することを見出した。彼らは、お金を獲得する確率が最も高いことと関連する正しい象徴をしばしば選択した。しかし、50mg/dayでは差が見られなかった。これは、Cruzら[27] が提唱した、バクロフェンの用量増加によるドーパミン活性の双方向制御のモデルに対応する。 低用量のバクロフェンは、GABAニューロンの活性を優先的に抑制することになる。逆に、高用量のバクロフェンはドーパミンニューロンの発火を抑制し、腹側線条体のNAcへの神経伝達物質放出を減少させることになる[27]。

  • 26.Terrier J, Ort A, Yvon C et al. . Bi-directional effect of increasing doses of baclofen on reinforcement learning. Front Behav Neurosci 2011;5:40 10.3389/fnbeh.2011.00040
  • 27.Cruz HG, Ivanova T, Lunn ML et al. . Bi-directional effects of GABA(B) receptor agonists on the mesolimbic dopamine system. Nat Neurosci 2004;7:153–9. 10.1038/nn1181

低用量と高容量では働き方が違いますよ、という話。論文中に登場する、ナルトレキソンでも同様のことが起こる。

Terrierらの研究では低用量のバクロフェンは報酬関連学習の効率を強化するということなので、ギャンブル障害云々ではなく、勉学の効率を向上させる、いわゆるスマドラ的な使い方ができるという方に力点が置かれている気がするが、まだ読んでいないので、よくわからない。

先行研究におけるバクロフェンの副作用

よく説明されているものがあげられている。

文献上では鎮静作用[6]、深い昏睡と呼吸抑制[7][8]、混乱、せん妄または発作[9]などの有害作用が報告されている。しかし、この治療法の安全性のレベルは、慢性疾患への使用において不確かであり、特に複数の依存性障害を持つ複雑な患者における結果についての情報はほとんど見当たらない。

  • 6.Rolland B, Labreuche J, Duhamel A et al. . Baclofen for alcohol dependence: relationships between baclofen and alcohol dosing and the occurrence of major sedation. Eur Neuropsychopharmacol 2015;10:1631–6. 10.1016/j.euroneuro.2015.05.008
  • 7.Kiel LB, Hoegberg LC, Jansen T et al. . A nationwide register-based survey of baclofen toxicity. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2015;116:452–6. 10.1111/bcpt.12344
  • 8.Leung NY, Whyte IM, Isbister GK. Baclofen overdose: defining the spectrum of toxicity. Emerg Med Australas 2006;18:77–82. 10.1111/j.1742-6723.2006.00805.x
  • 9.Rolland B, Deheul S, Danel T et al. . A case of de novo seizures following a probable interaction of high-dose baclofen with alcohol. Alcohol Alcohol 2012;47:577–80. 10.1093/alcalc/ags076

結論

高容量バクロフェン投与が「嗜癖が別の嗜癖に移り変わること」(switching addictions)を引き起こしたと結論づけられており、バクロフェンを投与する時には別の嗜癖が前景に来ることがあるので注意するということで臨床的には問題はなさそうである。

ただ、バクロフェンの薬理作用を踏まえるとかなり怪しいように思われる。そもそもswitching addictionsだという根拠がなく、バクロフェンによって起こされた別の現象であるように読み取れるため、スイッチングと位置付けるのは誤りのように思われる。また、依存症や嗜癖に関係するGABAとドーパミンの作用機序で、バクロフェンがギャンブル障害を増長させることは理論的には説明しづらい。

鑑別診断で除外された「躁」の可能性を除外するべきではなかったのかもしれない。典型的な躁ではない、不完全な躁状態がバクロフェンで生じたと理解する方が個人的には種々の事象を矛盾なく理解できるように思えた。

Drugbank

go.drugbank.com

バクロフェンの正確な作用機序は不明である。バクロフェンは、シナプス前後の神経細胞に発現するγ-アミノ酪酸(GABA)受容体のβサブユニットに対するアゴニストである。GABAB受容体に結合すると、神経細胞内にカリウム流入し、神経膜の過分極とシナプス前神経端末でのカルシウム流入の減少が引き起こされる。その結果、シナプス神経細胞の活動電位閾値到達率が低下し、筋紡錘を支配するシナプス後運動神経細胞の活動電位が低下する。バクロフェンは、電位依存性カルシウムチャネルに作用する可能性があるが、その臨床的意義は不明である。

Gamma-aminobutyric acid type B receptor subunit 2

Agonist

C-X-C chemokine receptor type 4

Allosteric modulator

C-X-Cケモカイン受容体のアロステリックモジュレーターである。

Gamma-aminobutyric acid type B receptor subunit 1

Agonist

日本の餓死者

会話の中で出た話題。日本でもいまだに餓死者が存在する。
最新で詳しい人口動態統計がでているのは2020年なので、そちらをみて行こう。

www.e-stat.go.jp

「餓死」に相当するのは「X53 食糧の不足」である。
23人(男性15人、女性8人)である。

総数
総数 23 15 8
0歳 - - -
1歳 - - -
2歳 - - -
3歳 - - -
4歳 - - -
0~4歳 - - -
5~9歳 - - -
10~14歳 - - -
15~19歳 - - -
20~24歳 - - -
25~29歳 1 - 1
30~34歳 - - -
35~39歳 - - -
40~44歳 - - -
45~49歳 2 1 1
50~54歳 3 2 1
55~59歳 2 2 -
60~64歳 3 2 1
65~69歳 2 1 1
70~74歳 3 3 -
75~79歳 2 1 1
80~84歳 3 3 -
85~89歳 - - -
90~94歳 1 - 1
95~99歳 - - -
100歳以上 - - -
不詳 1 - 1

25~29歳の女性1人を除いて、45歳から99歳までの間で生じている。
各ケースの詳細をみたわけではないので、推測になるが、下記2つの要因が関係しているのではないかと思われる。

  1. 45歳以上で親を失い、近縁者がいなくなり孤立化
  2. 認知能力の低下か、うつ病などで動けなくなる

ちなみに25~29歳の女性1人は摂食障害の可能性がある。摂食障害と餓死に関しては昔ブログにポストしたことがある。

https://ides.hatenablog.com/entry/20060628/1151491169

この年齢分布をみる限りは、摂食障害が主因というよりも、孤立化と身体・精神機能の低下が関係していそうである。

困難な人生場面におけるゲームの役割

www.semanticscholar.org

https://dl.acm.org/doi/10.1145/3290605.3300453

  • Iacovides, Ioanna, and Elisa D. Mekler. 2019. “The Role of Gaming During Difficult Life Experiences.” In Proceedings of the 2019 CHI Conference on Human Factors in Computing Systems, 1–12. CHI ’19. New York, NY, USA: Association for Computing Machinery.

Redditにおけるアンケート調査を質的に分析した論文。下記の6つにゲームの機能は分類されたとのこと。

  1. 休息が必要なとき
  2. 気持ちの整理
  3. つながり
  4. 個人の変化と成長
  5. ライフラインとしてのゲーム
  6. よりよく生きるための障害としてのゲーム(ネガティブなものとして)

休息が必要なとき

例えば、「Redditでゲームについて議論することも、ネガティブな思考を抑えるための気晴らしになった」(N101;男性、21歳)、「テレビゲームをすることで、仕事がないことに気が回った」(N319;男性、21歳)など、ゲームをすることと関連する活動に従事することは、どちらも「気晴らし」または「逃避」をもたらすものとして頻繁に言及された。ゲームをしていると現実逃避ができるんだと思います。(N114;m、23歳)。基本的に、ゲームは参加者にとって、自分が経験している困難とは関係のない行為に集中するためのものだったのです。精神的な問題を抱える参加者にとっては、この集中力がネガティブな思考回路を断ち切るのに役立ったようである。

"...適度に応用する必要があると思いますが、短時間での気晴らしは私には有効でした。私はうつ病だけでなく不安症にも悩まされているため、非生産的な思考のループに陥ることが多く、ゲームや映画など別のものに没頭して集中することで、それを簡単に中断できることがあるのです。" (N86; f, 27)。

N121(m, 19)は、マルチプレイヤー・ゲームではなく、スターデューバレーを一人でプレイすることを好む理由を、「最もリラックスできるから」と説明しています。他のゲームはもう少しストレスがたまるので、気が紛れるから」。

気持ちの整理

ある参加者は、『キングダム ハーツ バース バイ スリープ』が「痛みから逃れ、休息をとることができたので」役に立ったと説明している。ストーリーも心に響くものがあって、泣けるし、むしろ泣くのを手伝ってくれて、とても癒されました」。(N87; f, 28)と述べている。なお、「ダークソウルは、なぜか自分の人生に起きていることを処理するのに役立った」(N131;f, 21)など、本来の目的とは異なる場合でも、ゲームがプレイヤーの感情を処理するのに役立ったという、偶然のプロセスもありうるようである。

つながり

バイオハザード7をストリーミング(ライブ配信)すると、孤独感がなくなり、よりサポートされているように感じられるから。他のプレイヤーの体験談や感想を読んで、コミュニティの一員であることを実感している」(N32; m, 22)

個人の変化と成長

「行動には結果が伴うことを学んだことは、ダークソウルで学んだ重要な教訓」(N175、性別・年齢不詳)など、自己成長の経験も語られている。他のコミュニティのメンバーも、個人の変化に影響を与える可能性があります。例えば、心理的虐待を受けた元パートナーに関連して、N5(女性、36歳)は、他のWorld of Warcraftプレイヤーからのサポートが、「その関係から私を解放するのに役立った」と説明している。

ライフラインとしてのゲーム

何人かの参加者は、「ビデオゲームがなかったらもっとひどいことになっていただろう」(N21; m, 21)
「心も体も忙しくしてくれて、自殺を思いとどまらせてくれた」(N168;男性、18歳)
「ゲームによって外の世界とつながり、うつや孤独にさいなまれ、自殺に追い込まれることを防いでくれた」(N168,m,18)。
唯一の家族の死後は、ゲームをすることだけがベッドから出る理由だった」(N215、男性、24歳)。

よりよく生きるための障害としてのゲーム

「社会的な交流やサポートを求めることから遠ざかってしまった」(N45;男性、28歳)
「このことの唯一のマイナス面は、ほとんどの時間を自分の部屋で、ひとりで、机に向かって過ごすことです。外に出ることも少なく、人と交わる機会もあまりない。とても座りっぱなしで非社交的な生活をしているので、健康に悪い影響を与えていると思う」(N97、男性。25).
「姉との関係が悪くなった。姉は当時まだ若く、私に一緒に遊んでほしいと言ったが、私はそれに興味がなかった。この状態が数ヶ月続き、妹はあきらめました。でも、ゲームのせいにするほうが、何か問題があると言うより簡単だったんです」。(N52; m, 22)

"自分の居場所を与えてくれた "と思う。... リーグ・オブ・レジェンドを始めて、7年近く経った今でも連絡を取り合っている友人と出会いました。他のことはつまらないと感じていた私に、ゲームは熱中できるものを与えてくれました。そして 進路を模索する中で、まったく興味のない分野だったので、ITの勉強をすることにしたのですが、これは人生で最高の決断でした。ゲームは厳しい現実から逃避し、自分の考えを持ち、追求できるものを与えてくれました」。

しかし、N123は、ゲームが「厳しい現実からの逃避」(Respite)、他者との関係の構築と支援(Connection)、情熱を刺激することによる目的の提供(Lifeline)、自分のキャリアパスへの影響(Personal growth)に言及しながらも、「もし自分の時間を何かもっと生産的なことに使っていたら」と今でも時折考えていると告白している。

参加者

参加者は、および様々なゲームサブレディット(例:r/GFD、r/gamedev、r/IndieGaming、r/itchio)から募集された。合計230人の参加者がアンケートのリンクをクリックし、そのうち95人がアンケートに答えてくれた。性別は、男性58名、女性28名、ノンバイナリー7名、非公表2名、年齢層は18歳から58歳(M=25.50、SD=6.90)である。

参加者は、様々な困難や強いストレスに直面していた。精神衛生上の問題、家族・人間関係の問題、死別、その他感情的な混乱(失感情症、失職など)を抱えていた。10人の参加者は、このような時期にいくつかのゲームをプレイしていたた。RPG、MOBA、アクションアドベンチャーカジュアルゲームファーストパーソン・シューティングゲームなど、幅広いジャンルのゲームをプレイしていましたが、「スカイリム」「ワールド・オブ・ウォークラフト」「スターデュー・バレー」「オーバーウォッチ」「ポケットモンスター」などをプレイしていた参加者がいた。

多くの参加者にとって、ゲームは対処するための多くの活動のひとつだった。友人や家族との会話、散歩などの運動、音楽演奏、カウンセリングやセラピーへの参加も、特に有効であると考えられていた。

先行研究

Baglioneら [1] は、死別を経験する人々が、デジタルメモラリゼーションやオンラインで悲しみを表現することによって、さらなるサポートされるようになっていることを指摘している。Baglioneら [1] が、複雑な形の悲しみに対処する際の気晴らしとセルフケアの手段として、ビデオゲームをプレイすることを概念化している。

  • 1.Anna N. Baglione, Maxine M. Girard, Meagan Price, James Clawson, and Patrick C. Shih. 2018. Modern Bereavement: A Model for Complicated Grief in the Digital Age. In Proceedings of the 2018 CHI Conference on Human Factors in Computing Systems (CHI '18). ACM, New York, NY, USA, Article 416, 12 pages.

Shklovskiら[38]も、引っ越しに対処する際の逃避的対処戦略の可能性として、娯楽のためのインターネット利用の一部としてのゲームに言及している。

  • 38.Irina Shklovski, Robert Kraut, and Jonathon Cummings. 2006. Routine Patterns of Internet Use & Psychological Well-being: Coping with a Residential Move. In Proceedings of the SIGCHI Conference on Human Factors in Computing Systems (CHI '06). ACM, New York, NY, USA, 969--978.

Banks and Cole [2]が、軍人や退役軍人のゲームの使用について調査している。ゲームはストレスからの逃避、身体的・心理的な課題の管理方法、他の軍人との仲間意識とサポートを経験する機会、民間人とのつながりを楽しむ方法となることが示唆された。

  • 2.Jaime Banks and John G Cole. 2016. Diversion Drives and Superlative Soldiers: Gaming as Coping Practice among Military Personnel and Veterans. Game Studies 16, 2 (2016).

Collins and Cox [9] は、ゲームプレイが仕事後の回復を助けることができるというさらなる証拠を見出した。彼らは、様々なジャンルのゲームが回復体験を促進することを発見したが、これはアクションゲームとファーストパーソン・シューティングゲームで最も顕著であった。これらの効果は、さらにオンラインのソーシャルサポートによって媒介された。これは、少なくとも部分的には、ゲームが社会的な機会を提供するため、回復を促進するのに有効であることを示唆している。

  • 9.Emily Collins and Anna L Cox. 2014. Switch on to games: Can digital games aid post-work recovery? International Journal of HumanComputer Studies 72, 8--9 (2014), 654--662.

男性ゲーマーに焦点を当てた研究では、Vella et al.[42]は、オンラインゲームが能力や仲間意識といったポジティブな感情をもたらしうることを示し、その活動がプレイヤーにソーシャルサポートへのアクセス方法を提供することを示唆している。

  • 42.Kellie Vella, Daniel Johnson, and Jo Mitchell. 2016. Playing Support: Social Connectedness Amongst Male Videogame Players. In Proceedings of the 2016 Annual Symposium on Computer-Human Interaction in Play Companion Extended Abstracts (CHI PLAY Companion '16). ACM, New York, NY, USA, 343--350.

オンラインゲームはウェルビーイングにポジティブにもネガテ ィブにも影響することが示されている[39]

  • 39.Jeffrey G Snodgrass, Andrew Bagwell, Justin M Patry, HJ Francois Dengah II, Cheryl Smarr-Foster, Max Van Oostenburg, and Michael G Lacy. 2018. The partial truths of compensatory and poor-get-poorer Internet use theories: More highly involved videogame players experience greater psychosocial benefits. Computers in Human Behavior 78 (2018), 10--25.

ゲームがプレイヤーの精神的健康や幸福にプラスの影響を与える可能性を検証することに関心が高まっている [13, 25]。感情を揺さぶるゲーム体験の分野では、プレイヤーがゲームプレイを振り返り、それが、喪失や死への対処、家族の崩壊、自分のアイデンティティへの疑問など、困難で実存的な懸念を伴う個人のライフイベントとどう関連するかを考えることがあることも示唆されている [20] [3]。さらに、限界前の知見は、人々が感情的な苦痛の時 に対処する方法としてゲームをする可能性を示唆している[1-3, 37]。しかし現段階では、ゲームが提供できる社会的ネットワークやつながりを通じて、困難な人生経験時にICTと同様の役割を果たすのか[8、42]、あるいは娯楽を通じて逃避を提供するなど、異なる方法で対処に影響を与えるのか[38]は不明である。

  • 13.Isabela Granic, Adam Lobel, and Rutger CME Engels. 2014. The benefits of playing video games. American psychologist 69, 1 (2014), 66--78.
  • 25.Regan L. Mandryk and Max V. Birk. 2017. Toward game-based digital mental health interventions: Player habits and preferences. Journal of medical Internet research 19, 4 (2017).
  • 20.Victor Kaptelinin. 2018. Technology and the Givens of Existence: Toward an Existential Inquiry Framework in HCI Research. In Proceedings of the 2018 CHI Conference on Human Factors in Computing Systems (CHI '18). ACM, New York, NY, USA, Article 270, 14 pages.
  • 3.Julia Ayumi Bopp, Elisa D. Mekler, and Klaus Opwis. 2016. Negative Emotion, Positive Experience?: Emotionally Moving Moments in Digital Games. In Proceedings of the 2016 CHI Conference on Human Factors in Computing Systems (CHI '16). ACM, New York, NY, USA, 2996--3006.
  • 37.Bryan C. Semaan, Lauren M. Britton, and Bryan Dosono. 2016. Transition Resilience with ICTs: 'Identity Awareness' in Veteran ReIntegration. In Proceedings of the 2016 CHI Conference on Human Factors in Computing Systems (CHI '16). ACM, New York, NY, USA, 2882--2894.
  • 8.Mark G Chen. 2009. Communication, coordination, and camaraderie in World of Warcraft. Games and Culture 4, 1 (2009), 47--73.

バクロフェン

英語版Wikipediaの翻訳。

en.wikipedia.org


バクロフェン

バクロフェンは、リオレザールなどの商品名で販売されており、脊髄損傷や多発性硬化症などによる筋痙縮の治療に用いられる薬である。 また、しゃっくりや終末期の筋痙攣にも用いられることがある。口から服用するか、脊柱管を通して投与される。

一般的な副作用は眠気、脱力感、めまいなど。バクロフェンを急速に中止すると、発作や横紋筋融解症などの重篤な副作用が起こることがある。妊娠中の使用は安全性が不明だが、授乳中の使用はおそらく安全である。特定の神経伝達物質のレベルを下げることによって働くと考えられている。

バクロフェンは1977年に米国で医療用として承認された。ジェネリック医薬品として販売されている。2019年には米国で125番目に多く処方された薬で、処方件数は500万件以上であった。

医療用

バクロフェンは主に痙性運動障害、特に脊髄損傷、脳性麻痺多発性硬化症の治療に用いられる。脳卒中パーキンソン病の患者への使用は推奨されていない。バクロフェンはアルコール使用障害の治療にも使用されているが、2018年に行われた系統的レビューによるとファーストラインの介入としての使用に関するエビデンスはいまだ不明である。

  • Minozzi, Silvia; Saulle, Rosella; Rösner, Susanne (2018-11-26). "Baclofen for alcohol use disorder". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018 (11): CD012557. doi:10.1002/14651858.CD012557.pub2. ISSN 1469-493X

薬物有害反応

副作用には、眠気、めまい、脱力感、疲労感、頭痛、睡眠障害、吐き気・嘔吐、尿閉、便秘などがある。

離脱症候群

バクロフェンの投与を中止すると、ベンゾジアゼピン系の離脱症状やアルコール離脱症状に類似した離脱症候群を伴うことがある。離脱症状は、バクロフェンが髄腔内投与または長期間(2、3ヵ月以上)投与された場合に起こりやすく、低用量または高用量から発生しうる。バクロフェンの離脱の重症度は、それを中止する速度に左右される。したがって、離脱症状を最小限に抑えるため、バクロフェン療法を中止する際には、用量をゆっくりと漸減させるべきである。急激な中止は、重度の離脱症状を引き起こす可能性が高くなる。急性の離脱症状は、バクロフェンによる治療を再び開始することにより、緩和または完全に回復させることができる。

離脱症状には、幻聴、幻視、幻触、妄想、錯乱、激越、せん妄、意識変動、不眠、めまい、吐き気、不注意、記憶障害、知覚障害、かゆみ、不安、脱人格化、過緊張が含まれる場合がある。高熱(感染症を伴わない平熱より高い状態)、形式的思考障害、精神病、躁病、気分障害、落ち着きのなさ、および行動障害、頻脈、発作、振戦、自律神経機能障害、高熱(発熱)、神経遮断性悪性症候群およびリバウンド痙性に似た極度の筋強剛性など。

乱用

ロシアのバクロフェン(ブランド名:バクロサン)25mg錠に警告文が書かれている。"この薬は精神運動障害を引き起こすかもしれない"と。

バクロフェンは、標準的な投与量では、中毒性はないと思われ、いかなる程度の薬物渇望とも関連していない。しかし、多幸感はBNF 75にも、バクロフェンのよくある~非常によくある副作用として記載されている。

  • "BNF is only available in the UK". NICE. Retrieved 2019-04-16.

自殺未遂以外の理由でバクロフェンを乱用した事例は非常に少ない。バクロフェンとは対照的に、別のGABAB受容体作動薬であるγ-ヒドロキシ酪酸(GHB)は、多幸感、乱用、嗜癖と関連している。これらの効果は、GABAB受容体の活性化ではなく、GHB受容体の活性化によって媒介されると考えられる。バクロフェンは鎮静作用と抗不安作用の両方の特性を有している。

過剰投与

過剰摂取の報告によると、バクロフェンは、嘔吐、全身脱力、鎮静、呼吸不全、発作、異常な瞳孔の大きさ、めまい、頭痛、かゆみ、低体温、徐脈、高血圧、反射低下、昏睡、死亡などの症状を引き起こすことがある。

薬理学

バクロフェンは、化学的には神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸(GABA)の誘導体である。GABA受容体、特にGABAB受容体を活性化(またはアゴナイズ)することで作用すると考えられている。痙性に対する有益な効果は、脳および脊髄における作用によるものである。

薬理作用

バクロフェンは、GABAB受容体を活性化することにより効果を発揮するが、この受容体を活性化し、その作用の一部を共有する薬剤フェニブト phenibut と類似している。バクロフェンは、抑制性リガンドとして作用し、興奮性神経伝達物質の放出を抑制することにより、単シナプスおよび多シナプス反射を遮断すると推測されている。しかし、バクロフェンはGHB受容体に大きな親和性を持たず、乱用の可能性も知られていない。バクロフェンの様々な治療特性を生み出すのは、GABAB受容体の調節作用である。

フェニブト(β-フェニル-GABA)やバクロフェンの近縁種であるプレガバリン(β-イソブチル-GABA)と同様に、バクロフェン(β-(4-クロロフェニル)-GABA)はα2δサブユニット含有電位依存性カルシウムチャネル(VGCCs)を遮断することが分かっている。さらに、バクロフェンはフェニブトと比較してGABAB受容体のアゴニストとして重量比で100倍以上の力を持っており、それに応じて相対的にはるかに低い用量で使用されている。そのため、α2δサブユニットを含むVGCCに対するバクロフェンの作用は、臨床的には関連性がない可能性が高い。

薬物動態

本剤は経口投与後速やかに吸収され、全身に広く分布する。生体内移行性は低く、主に腎臓から未変化体で排泄される。半減期は約2~4時間であり、痙縮を適切にコントロールするためには1日のうち頻繁に投与する必要がある。

化学的性質

バクロフェンは白色(またはオフホワイト)のほとんど無臭の結晶性粉末で、分子量は213.66 g/molである。水にわずかに溶け、メタノールにごくわずかに溶け、クロロホルムに溶けない。

歴史

バクロフェンは、歴史的にてんかん治療薬として開発された。1962年にスイスの化学者Heinrich Keberleによってチバガイギー社で初めて製造された。てんかんに対する効果は期待外れだったが、特定の人々において痙縮が減少することが判明した。

現在、バクロフェンは経口投与が続けられており、その効果はさまざまである。重篤な患児では、経口投与量が多すぎて副作用が出現し、治療の効果が失われている。いつ、どのようにしてバクロフェンが脊髄嚢内(髄腔内)に使用されるようになったかは不明であるが、2012年現在、多くの疾患における痙縮の治療法として定着している。

フランス系アメリカ人の心臓専門医Olivier Ameisenは、2008年に出版した著書"Le Dernier Verre"(直訳すると「最後のガラス」または「私の嗜癖終わり」)で、バクロフェンによるアルコール依存症の治療方法を紹介している。この本に触発され、匿名の篤志家がオランダのアムステルダム大学に75万ドルを寄付し、2004年からAmeisenが求めていた高用量バクロフェンの臨床試験を開始した。この試験では、「要約すると、今回の研究では、アルコール依存症患者において低用量または高用量のバクロフェンのいずれにも正の効果があるという証拠は見出せなかった」と結論づけられた。しかし、バクロフェンが、ルーチンの心理社会的介入に反応しない、あるいは受け入れない重度の多飲のアルコール依存症患者の治療に有効な薬物である可能性を排除できない」と結論づけた。

社会・文化

投与経路

バクロフェン 20mg 経口錠
バクロフェンは、調剤薬局で痛みを和らげたり筋肉をほぐしたりする外用クリームミックスの一部として経皮的に投与されたり、皮下に埋め込まれたポンプを用いて髄液に直接投与されたりすることができる。

髄腔内投与ポンプは、最初に消化器官や血液系を経由するのではなく、薬を直接髄液に送り込むように設計されているため、バクロフェンの投与量がはるかに少なくなる。経口投与の場合、実際に髄液に到達するのはごくわずかなので、痙性斜頸の患者さんなどに好まれることが多いようである。痙性麻痺の患者以外にも、経口バクロフェンでは制御できない激しい痛みを伴う痙攣がある多発性硬化症の患者にも、髄腔内投与が行われる。ポンプ投与では、まず試験量を髄液に注入して効果を確認し、痙縮の緩和に成功すれば、慢性髄腔内カテーテルを脊椎から腹部を通して挿入し、腹部の皮下、通常は胸郭のそばに留置するポンプに装着して使用する。ポンプはコンピュータ制御で自動的に投与され、ポンプ内のリザーバーは経皮的に注入することで補充することができる。また、ポンプは電池の寿命やその他の摩耗のため、約5年ごとに交換する必要がある。

その他の名称

Synonyms include chlorophenibut. Brand names include Beklo, Baclodol, Flexibac, Gablofen, Kemstro, Liofen, Lioresal, Lyflex, Clofen, Muslofen, Bacloren, Baklofen, Sclerofen, Pacifen and others.

研究

バクロフェンは、アルコール依存症の治療薬として研究されている。

  • Leggio, L.; Garbutt, J. C.; Addolorato, G. (Mar 2010). "Effectiveness and safety of baclofen in the treatment of alcohol dependent patients". CNS & Neurological Disorders Drug Targets. 9 (1): 33–44. doi:10.2174/187152710790966614.

2019年現在のエビデンスは、この目的での使用を推奨するほど決定的ではない。

  • Liu, Jia; Wang, Lu-Ning (6 November 2019). "Baclofen for alcohol withdrawal". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019 (11). doi:10.1002/14651858.CD008502.pub6.

2014年に、フランスの医薬品庁ANSMは、アルコール依存症におけるバクロフェンの使用を認める3年間の一時的な勧告を出した。2018年に、他のすべての治療が有効ではないときにアルコール中毒治療に使用するという販売認可をバクロフェンが同庁から受けた。

末梢神経障害を引き起こす遺伝性疾患であるシャルコー・マリー・トゥース病(CMT)に対して、ナルトレキソンやソルビトールとともに研究されている。

  • Attarian, Shahram et al. (2014). "An exploratory randomised double-blind and placebo-controlled phase 2 study of a combination of baclofen, naltrexone and sorbitol (PXT3003) in patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A". Orphanet Journal of Rare Diseases. 9 (1): 199. doi:10.1186/s13023-014-0199-0.

また、コカイン嗜癖に対しても研究されている。

  • Kampman, KM (2005). "New medications for the treatment of cocaine dependence". Psychiatry (Edgmont). 2 (12): 44–48.

バクロフェンと他の筋弛緩剤は、持続性しゃっくりに使用する可能性について研究されている

  • "What Is the Latest on Treatment for Hiccups?". Medscape. Retrieved July 29, 2018.
  • Walker, Paul; Watanabe, Sharon; Bruera, Eduardo (1998). "Baclofen, A Treatment for Chronic Hiccup". Journal of Pain and Symptom Management. 16 (2): 125–132. doi:10.1016/S0885-3924(98)00039-6.

2014年から2017年にかけて、米国の成人におけるバクロフェンの誤用、毒性、自殺未遂での使用が増加した。

  • Reynolds, Kimberly; Kaufman, Robert; Korenoski, Amanda; Fennimore, Laura; Shulman, Joshua; Lynch, Michael (2019-12-01). "Trends in gabapentin and baclofen exposures reported to U.S. poison centers". Clinical Toxicology. 58 (7): 763–772. doi:10.1080/15563650.2019.1687902.