Reichborn-Kjennerud, T. (2010). The genetic epidemiology of personality disorders. Dialogues in Clinical Neuroscience, 12(1), 103–114. https://doi.org/10.31887/DCNS.2010.12.1/trkjennerud
要旨
遺伝疫学研究によれば、DSM-IVの第II軸で分類される10種類のパーソナリティ障害（PD）はすべて、軽度から中程度の遺伝性を持つことが示されている。共有環境要因と非相加的な遺伝的要因は、重要性が低いか全く無い。性差は確認されていない。多変量解析によれば、PD間の広範な併存は、3つの共通する遺伝的および環境的リスク要因で説明できることが示唆されている。遺伝的要因はDSM-IVのクラスター構造を反映しておらず、むしろ以下の要因を反映している。1) PD病理に対する広範な脆弱性、またはネガティブな感情性、2) 高い衝動性/低い協調性、3) 内向性。共通する遺伝的および環境的な責任要因は、第I軸と第II軸の障害のペアまたはクラスター間の併存に寄与する。PDの分子遺伝学的研究、主に候補遺伝子関連研究では、神経伝達物質経路、特にセロトニン系およびドーパミン系に関連する遺伝子が関与していることが示されている。ゲノムワイド関連研究などの新しい手法を用いた今後の研究では、エンドフェノタイプの利用が効果的である可能性がある。
以下、要約。
DSMパーソナリティ障害
クラスターA
先行研究では、DSMクラスターAを構成する3つのパーソナリティ障害の病因に、家族性/遺伝的要因が寄与することが示唆されている。自己報告式質問紙を用いて、統合失調質、統合失調型、妄想性に類似した特性の様々な測定値を調査した一連の双生児研究では、ほぼ一様にこれらの特性に有意な遺伝率が見出され、共有環境の影響は見出されなかった（例：参考文献29-33）。遺伝率は通常35％から60％の範囲である。構造化面接データを用いた双生児研究ではあるが、臨床サンプルに基づいているTorgersenら34の研究では、妄想性PD（28％）と統合失調質PD（29％）の遺伝率推定値は低く、統合失調型PD（61％）の遺伝率はずっと高かった。しかし、この研究では、確認方法と参加者数が比較的少ないため、推定値の確実性は低い。構造化面接に基づいたDSM-IVクラスターAのPDの次元的表現に関する、より最近の集団ベースの研究では、Kendlerら35は、妄想性で21％、統合失調型で28％、統合失調質PDで26％の遺伝率を推定した。共有環境の影響や性差は認められなかった。
双生児研究では、測定の信頼性が低いと遺伝率推定値が低下する。Kendlerらによる前述の研究では、評価者間信頼性は優れていたが、PDの測定の再検査信頼性または安定性は不完全であることが示されている。また、自己報告式質問紙と面接で評価される遺伝的および環境的リスク要因は異なる可能性が高い。そのため、同じサンプルから2番目の研究が行われた。前述の面接データに加えて、以前の自己報告式質問紙調査のデータを用いて、評価時期と評価方法の両方が異なる2つの測定値を用いることで、測定の信頼性の低さを説明した。推定遺伝率は最初の研究よりも大幅に高く、妄想性で66％、統合失調質で55％から59％、統合失調型PDで72％であった。
反社会性PDに類似した測定値は、遺伝疫学的手法を用いて広く研究されてきた。記録、自己報告、家族報告に大きく基づいた反社会的行動に関する51の双生児および養子研究のメタ分析において、Rhee & Waldman38は、分散が相加的遺伝要因（32％）、非相加的遺伝要因（9％）、共有環境要因（16％）、個人特有の環境要因（43％）によって最も簡潔に説明できることを発見した。遺伝的および環境的影響の大きさには、男女間で有意差はなかった。
境界性PDに関する家族研究のレビューにおいて、Whiteら39は、この障害が家族内で凝集することを発見した。しかし、方法論的な問題が大きく、結果の確実性は低い。Distelらは、3カ国のデータを用いて、自己報告式質問紙で評価された境界性PDの特徴の分散の42％が相加的遺伝要因によって説明されると推定した。残りは非共有環境で説明された。同じグループによるその後の拡張双生児家族研究では、境界性PDの特徴の遺伝率は45％であることが判明したが、遺伝的影響は相加的（21％）と優性（24％）の両方であった。非相加的効果は、統計的検出力の不足のために、古典的な双生児モデルを用いて検出することは困難である。しかし、このような効果は、大規模な双生児-同胞研究において、正常なパーソナリティ特性について発見されている。
臨床サンプルにおける構造化面接に基づいた双生児研究の結果は、境界性、演技性、自己愛性PDの遺伝率推定値がそれぞれ69％、63％、77％と高いことを示唆している。しかし、より最近では、Torgersenら43は、DSM-IVクラスターBのPDの次元的表現に関する集団ベースの双生児研究を実施した。遺伝率は、反社会性PDで38％、演技性PDで31％、自己愛性PDで24％、境界性PDで35％と推定された。共有環境の影響や性差は認められなかった。
不安-恐怖クラスターの家族研究では、DSM-III回避性および依存性PDに有意な家族性が示され、臨床ベースの双生児研究では、回避性、依存性、強迫性PDの遺伝率推定値はそれぞれ28％、57％、77％であることが判明した。しかし、DSM-IVクラスターCのPDの次元的表現に関する集団ベースの研究の結果、回避性PD（35％）では遺伝率推定値は類似していたが、依存性（31％）および強迫性PD（27％）では低く、確認方法の重要性が再び示された。この不一致は、おそらく確認方法の違いによるものと思われる。クラスターCのPDについては、共有環境の影響や性差は認められていない。
付録Bの障害
うつ病性PDの集団ベースの双生児研究において、Ørstavikら46は、責任が相加的遺伝要因と個人特有の環境要因のみで最もよく説明でき、遺伝率推定値は女性で49％、男性で25％であることを発見した。他のDSM-IVのPDの結果とは異なり、量的および質的な性差の両方が認められ、これは大うつ病に関する研究の所見と一致する。DSM-IV受動攻撃性PDについても、有意な家族凝集が認められている。
多変量研究
遺伝率が確立されれば、遺伝的リスク要因の性質と作用様式を調査するために、さらに複雑なモデルを用いることができる。複数の表現型を含み、潜在因子の異なる構造を指定できるモデルを含む多変量解析は、遺伝的および環境的リスク要因が特定のPDに特有であるか、他のPDまたは第I軸障害と共通であるかの程度を推定し、併存症の原因を調査するために使用できる。同じ表現型の測定値を異なる時点で含めることで、発達の観点から遺伝的影響が時間とともに異なるかどうかを判断するためにも使用できる。
DSM-IVパーソナリティ障害
クラスターAのPDは、統合失調症の患者の家族に凝集することがわかっている（下記参照）。境界性PDと反社会性PD、境界性PDと他のすべてのクラスターBのPD、およびDSM-IIIクラスターCのPDについても、家族内凝集が見つかっている。クラスターB内のすべてのPDを含む集団ベースの双生児研究では、境界性PDと反社会性PDは、他のクラスターB障害と共通して共有されている遺伝的リスク要因に加えて、遺伝的リスク要因を共有しているように見えることが示された。クラスターCのPDの双生児研究では、強迫性PDに影響を与える遺伝的要因は、この障害に比較的特異的であるように見えることが示唆された。これまでに発表されたすべての10のDSM-IVのPDを含む唯一の集団ベースの多変量双生児研究において、Kendlerらは、最も適合するモデルには、障害特異的要因に加えて、3つの遺伝的要因と3つの環境的要因が含まれていることを発見した。遺伝的要因の構造を図1に示す。最初の遺伝的要因（AC1）は、妄想性、演技性、境界性、自己愛性、依存性、強迫性PDを含む、3つのクラスターすべてのPDに高い負荷を示した。この要因は、おそらくPD病理および/またはネガティブな感情性に対する広範な脆弱性を反映しており、正常なパーソナリティ特性である神経症傾向に対する遺伝的責任と関連している。第2の遺伝的要因（AC2）は非常に特異的であり、境界性および反社会性PDにのみ実質的な負荷を示した。これは、前述の家族研究の結果と一致しており、衝動的/攻撃的行動に対する広範な表現型の遺伝的責任を示唆している。特定された第3の要因（AC3）は、統合失調質および回避性PDにのみ高い負荷を示した。これはいくつかの方法で解釈できる。それは、部分的には統合失調症スペクトラム病理に対する遺伝的リスクを反映している可能性がある（下記参照）。正常なパーソナリティの5因子モデルの観点からは、内向性に対する遺伝的責任を反映している。最後に、強迫性PDが最も高い障害特異的遺伝的負荷を示したことは注目に値し、これはこのPDが他のクラスターCのPDと遺伝的および環境的責任をほとんど共有していないという以前の発見と類似している。
この結果は、上記のパーソナリティ障害特性の次元的分類システムの以前の多変量双生児研究とも大部分が一致しており、Livesleyらは「感情調節不全」、「反社会的行動」、「抑制」、「強迫性」と呼ばれる4つの表現型次元に負荷を持つ4つの遺伝的要因を特定した。
これらの結果を総合すると、DSM-IVのPDの遺伝的リスク要因は、クラスターA、B、Cの類型を反映していないことを示している。しかし、これは環境的リスク要因の構造によく反映されており、クラスター内のPDの併存は環境的経験によるものであることを示唆している。
パーソナリティ障害と第I軸障害
いくつかの証拠は、特定の第I軸/第II軸の関係を示しており、共通の遺伝的または環境的責任要因が、第I軸/第II軸の区分を超えるクラスター内のいくつかの障害の素因となる可能性を示唆している。
多くの家族研究および養子研究では、統合失調症および対照群の親族における妄想性、統合失調質、統合失調型PDのリスクが調査されている。統合失調症の親族において、3つのクラスターAのPDすべてがリスク増加を示す研究もいくつか見られるが、統合失調型PDまたは統合失調型PDと妄想性PDのみが統合失調症と有意な家族関係を持つ研究の方が一般的である。これらの結果を総合すると、統合失調型PDが統合失調症と最も密接な家族関係を持ち、次に妄想性および統合失調質PDが続くことが示唆されており、クラスターAのPDの共通の遺伝的リスク要因が、一般集団における統合失調症の責任を反映しているという仮説と一致する。統合失調症に対するこの遺伝的責任を反映すると考えられる拡張表現型は、しばしば統合失調症スペクトラムという用語で記述される。統合失調型PDは、このスペクトラムの典型的な障害であると示唆されている。最近の家族研究では、Fogelsonらは、現在DSMクラスターCに分類されている回避性PDも、統合失調型および妄想性PDを調整した後でも、統合失調症の患者の親族でより頻繁に発生することを示した。これは以前の研究の所見を再現したものであり、回避性PDもこのスペクトラムに含めるべきであることを示唆している。これは、上記のKendlerらによる多変量研究の結果とも部分的に一致しており、回避性および統合失調質PDが遺伝的責任を共有している。
内在化障害
気分障害および不安障害（しばしば内在化障害と呼ばれる）は、互いに遺伝的および環境的責任要因を共有しており、いくつかのPD、特にクラスターBおよびCと強く相関する正常なパーソナリティ特性である神経症傾向とも共有している。
家族研究では、境界性PDと大うつ病が家族性リスク要因を共有していることが示されている。大うつ病とDSM-IVのPDの集団ベースの多変量双生児研究において、Reichborn-Kjennerudらは、クラスターBの境界性PD、クラスターCの回避性PD、クラスターAの妄想性PDの次元的表現がすべて、独立して有意に大うつ病のリスク増加と関連していることを発見した。多変量双生児モデリングでは、1つの潜在因子が大うつ病と3つのPD間の遺伝的共分散を説明することが示された。大うつ病と境界性、回避性、妄想性PDの間の遺伝的相関は、それぞれ+0.56、+0.22、+0.40であった。性差や共有環境の影響は認められなかった。これらの結果は、一般的なPD病理と大うつ病に対する脆弱性が密接に関連していることを示している。双生児の二変量研究において、Ørstavikらは、大うつ病性障害とうつ病性PDの間の共変動のかなりの部分が、0.56の遺伝的相関を持つ遺伝的要因によって説明されることを発見した。別の集団ベースの双生児研究では、女性における社会恐怖症と回避性PDの併存の原因を調査し、社会恐怖症と回避性PDは同一の遺伝的要因の影響を受けるのに対し、2つの障害に影響を与える環境的要因は相関していないことが示された。これは、遺伝的責任の高い個人が、回避性PDを発症するか社会恐怖症を発症するかは、完全に各障害に固有の環境的リスク要因の結果であることを示唆しており、これは第I軸/第II軸分類システムを横断する根底にある心理生物学的次元の仮説と一致する。
物質使用障害
多数の家族、養子、双生児研究により、反社会性PD、行為障害、物質使用障害（しばしば外在化障害と呼ばれる）が共通の遺伝的責任を共有することが実証されている（例：参考文献68,74）。家族-双生児研究において、Hicksらは、すべての外在化障害に対する非常に遺伝性の高い（80％）一般的な脆弱性が、家族類似性の大部分を説明することを発見した。障害特異的脆弱性は、行為障害、アルコール依存症、薬物依存症では検出されたが、反社会性PDでは検出されなかった。同じグループはまた、外在化障害と脳事象関連電位のP3成分の振幅の減少との関連を報告し、これがこれらの障害に対する生物学的脆弱性の共通の生物学的マーカーである可能性を示唆した。
縦断的研究
PDに対する遺伝的影響の時間的変化を調査した遺伝的研究のほとんどは、反社会性PDに関連する測定値を使用している。以下の例は、縦断的量的遺伝学的方法の可能性を示している。双生児研究において、Lyonsらは、DSM-III-R反社会性PDの症状に対する遺伝的影響は、青年期よりも成人期の方がはるかに顕著であることを実証した。10歳から17歳の双生児を対象としたSilbergらは、10歳から成人期初期にかけて反社会的行動に影響を与える単一の遺伝的要因、青年期に始まる共有環境効果、思春期の一過性遺伝的効果、および成人期の反社会的行動に特異的な遺伝的影響を発見した。外在化障害に関する別の最近の双生児研究では、生体測定分析により、男性では遺伝的変動と遺伝率が増加するが、女性では遺伝的変動が減少し、環境的影響が増加する傾向が明らかになった。
分子遺伝学的研究
伝統的に、連鎖解析と関連解析が疾患遺伝子座のマッピングに最も一般的に使用されてきた。PDの分子遺伝学的研究のほとんどは、仮説主導型の候補遺伝子関連研究を用いて行われており、特定の遺伝子、特にセロトニン作動性およびドーパミン作動性システムの神経伝達物質経路に関連する遺伝子に焦点を当てている。遺伝的関連研究の数は指数関数的に増加しているが、肯定的な結果のうち再現されているのはごくわずかである。さらなる再現が発表されるまで、以下にレビューする結果は暫定的なものと見なされなければならない。
クラスターA
統合失調症および関連するPDがドーパミン作動性機能不全に関連しているという仮説と一致して、Rosmondらは、クラスターAのPDがドーパミン2受容体（DRD2）をコードする遺伝子の多型と関連していることを発見した。統合失調型PDと統合失調症には共通の遺伝的リスク要因が存在することを示す量的遺伝学的研究の結果に基づき、Stefanisらは、統合失調症の最も有力な4つの候補遺伝子内のSNPの潜在的な影響を調べた。ジスバインディン（DTNBP1）とD-アミノ酸オキシダーゼ（DAAO）はどちらも統合失調症の症状との関連を示した。同様に、Fanousらは、連鎖解析アプローチを用いて、統合失調症感受性遺伝子のサブセットが、非精神病性親族の統合失調型にも影響を与えることを発見した。統合失調型パーソナリティ特性との有意な関連は、カテコールアミンの分解に関与し、統合失調症の病因に関連する酵素であるカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）をコードする遺伝子の多型に関するいくつかの研究でも発見されている。
複数の証拠は、セロトニン（5-HT）システムの機能不全が衝動性、攻撃性、感情不安定性、および自殺と関連していることを示唆している。したがって、この神経伝達物質の機能に関連する遺伝子は、境界性および反社会性PDの候補遺伝子となり得る。Kennedyらは、境界性PDがセロトニントランスポーター遺伝子（5-HTTLPR）の多型と関連しており、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンなどの生体アミンの調節に関与する異化酵素モノアミンオキシダーゼA（MAOA）をコードする遺伝子の多型とは関連しているが、セロトニン5-HT2A受容体をコードする遺伝子の多型とは関連していないことを発見した。最近、このグループは、7つのセロトニン遺伝子（上記の3つを含む）における多数の多型を用いた遺伝子間相互作用研究を実施し、「セロトニン遺伝子とその相互作用が境界性PDの感受性に役割を果たしている可能性がある」と結論付けた。他のグループも同様の所見を報告している。境界性PDに対する5-HTTLPR多型の主効果は、過食症の女性で発見されており、Lyons-Ruthらは、短い5HTTLPRアリルと境界性および反社会性PDの両方との間に有意な関連を発見したが、他の研究では、この多型とクラスターBのPDとの関連は見出されていない。MAOA遺伝子の多型は、クラスターBのPDおよび反社会的特性と関連していることが判明している。トリプトファン水酸化酵素は、セロトニン代謝経路における律速酵素である。この酵素に関連する2つの遺伝子、トリプトファン水酸化酵素1および2遺伝子（TPH1およびTPH2）は、境界性PDおよび感情不安定性に関連するパーソナリティ特性、ならびにクラスターBおよびクラスターCのPDと関連していることが判明している。これらの所見を総合すると、境界性および反社会性PD、そしておそらく他のクラスターBのPDも、セロトニン作動性システムを調節する遺伝子の影響を受けていることが示唆される。これらはまた、境界性PDと反社会性PD、および境界性PDと他のクラスターBのPDに対する遺伝的影響の共有が多変量双生児研究で発見されたこととも一致する。
以前は、5-HTTLPR多型が不安関連特性と関連していることが示唆されていたが、その後の研究では相反する結果が得られている（参考文献117を参照）。クラスターCのPDと診断された患者では、5HTTLPRの短縮型アリルの頻度が有意に高いとは見なされていない。一方、最近の結果では、COMT遺伝子の変異が、さまざまな不安関連表現型にわたって共有される遺伝的リスクに寄与していることが示されている。Joyceは、回避性および強迫性PD症状とドーパミンD3受容体（DRD3）多型との関連を発見した。その後の研究とメタ分析では、強迫性症状の所見が再現され、著者らはDRD3が強迫性PDの発症に寄与している可能性があると結論付けた。
遺伝子と環境の相互作用
測定された遺伝子と測定された環境を用いた遺伝子と環境の相関に関する研究はほとんど発表されていない。Dickらは、アルコール依存症に関連する遺伝子（GABRA2）の多型を持つ個人は、結婚している可能性が低く、その理由の一部は、反社会性PDのリスクが高く、他人を喜ばせたいという欲求によって動機付けられる可能性が低いことであることを発見した。他の結果は、ドーパミン作動性およびセロトニン作動性システムの両方において、測定された遺伝子との遺伝子と環境の相関が存在することを確認し、相関が行動およびパーソナリティ特性によって媒介されるという所見を予備的に支持している。
測定されていない潜在的な遺伝的要因ではなく、特定された感受性遺伝子を用いた遺伝子と環境の相互作用研究は、より確実な推定値を提供できる。反社会的行動に対する遺伝子と環境の相互作用を示す量的遺伝学的研究の結果に基づき、Caspiらは、質問紙と面接データおよび公式記録を用いた一連のカテゴリおよび次元測定値によって評価された反社会的行動に対する、小児期の虐待とMAOA遺伝子のプロモーター領域の機能的多型との関連を調査した。結果は、遺伝子の主効果、虐待の主効果、および遺伝子と逆境との間の実質的かつ有意な相互作用を示さなかった。MAOA発現レベルが低い遺伝子型を持つ虐待された子供は、高活性MAOA遺伝子型を持つ子供よりも頻繁に行為障害および反社会的パーソナリティを発症した。Foleyらは、この所見を再現し、遺伝子と環境の相互作用が遺伝子と環境の相関によって説明できないことを示すことで、最初の分析を拡張した。他の研究では、遺伝子と環境の相互作用効果を再現できていない（例：参考文献125）。しかし、最近のメタ分析では、元の所見が再現された。さらに、この所見は小児期（虐待により近い時期）を含むように拡張され、遺伝子と環境の相関を考慮することで、偽の所見の可能性が排除された。反社会性PDの病因におけるMAOAと小児期の虐待との相互作用は、PDの分子遺伝学における数少ない再現された所見の1つであると思われる。
