- Choudhury, D., Autry, A. E., Tolias, K. F., & Krishnan, V. (2021). Ketamine: Neuroprotective or neurotoxic? Frontiers in Neuroscience, 15, Article 672526. https://doi.org/10.3389/fnins.2021.672526
1. はじめに：ケタミンの多面的な歴史と現状
ケタミンは、1962年に合成され、1970年に米国で麻酔薬として承認されて以来、臨床現場で広く使用されてきた非競合的N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）拮抗薬である。呼吸抑制が少なく安価であることから、特に小児や発展途上国での手術、あるいは血行動態が不安定な患者への麻酔薬として重宝されてきた。しかしその一方で、1970年代後半からは乱用薬物としての負の側面も持ち合わせている (Li & Vlisides, 2016)。
近年、ケタミンは「急速な抗うつ効果」を持つ薬剤として精神医学の分野で脚光を浴びている。2019年にはS-ケタミンの点鼻スプレー（エスケタミン）が治療抵抗性うつ病の治療薬としてFDAに承認された。さらに、急性神経損傷や神経変性疾患に対する神経保護薬としての可能性も探られている (Bell, 2017; Pribish et al., 2020)。
本レビュー論文は、ケタミンが示す「神経毒性（Neurotoxic）」と「神経保護（Neuroprotective）」という、一見矛盾する二つの性質について、前臨床研究の知見を統合し、そのメカニズムと「文脈依存性（Context dependency）」を解明することを目的としている。
2. ケタミンの細胞膜薬理学：NMDAR拮抗作用
ケタミンの主要な作用機序は、グルタミン酸受容体の一つであるNMDARの遮断である。NMDARはシナプス可塑性、学習、記憶に不可欠な役割を果たす一方で、過剰な活性化はカルシウムの過剰流入を招き、興奮毒性（Excitotoxicity）による細胞死を引き起こす (Cull-Candy et al., 2001)。 ケタミンはサブマイクロモル濃度でNMDARを阻害し、てんかん重積状態（SE）や外傷性脳損傷後の興奮毒性を抑制することで神経保護的に働くことが示されている。例えば、成体ラットのSEモデルにおいて、45mg/kgのケタミン投与は長期的な脳損傷を軽減することが報告されている (Niquet et al., 2017)。
しかし、ケタミンの作用はNMDARの単なる遮断にとどまらず、その下流にある複雑な細胞内シグナル伝達経路に影響を及ぼす。これが毒性と保護の分岐点となる。
3. 神経毒性のメカニズム：発達期における脆弱性
ケタミンの神経毒性は、主に「発達段階の脳」において、高用量または麻酔用量で長時間曝露された際に顕著に現れる。
3.1 アポトーシス（細胞死）の誘導
新生児期のげっ歯類モデルにおいて、ケタミン投与は脳内のアポトーシスを増加させることが多数報告されている。これは、発達期のニューロンが生存のためにNMDARからの適切な入力信号を必要としており、ケタミンによる遮断がその生存シグナルを阻害してしまうためと考えられている。例えば、Soriano et al. (2010) は、新生児ラットの脳において、ケタミンが細胞周期シグナル伝達を活性化させ、アポトーシスを引き起こすことを示した。また、Liu et al. (2019) は、培養した未熟な海馬ニューロンにおいて、ケタミンがmTOR経路を用量依存的に活性化させ、それが逆説的にアポトーシスを誘導することを示唆している。
3.2 活性酸素種（ROS）の産生と酸化ストレス
ケタミンはミトコンドリアの機能不全を引き起こし、ROSのレベルを上昇させる。Bai et al. (2013) や Li X. et al. (2018) らの研究では、ケタミン誘発性の神経毒性が、高いレベルのROS産生や総抗酸化能の低下と関連していることが示されている。 一方で、文脈依存性を示す例として、Robinson et al. (2019) はゼブラフィッシュモデルにおいて、ケタミンが濃度依存的に生体内のROSレベルを減少させ、保護的に働いたと報告しており、生物種やモデルによる違いも指摘されている。
3.3 炎症とオートファジー
発達期の脳において、ケタミンは炎症性サイトカインの増加や、過剰なオートファジー（自食作用）を引き起こす可能性がある。しかし、これも文脈に依存する。例えば、外傷性脳損傷（TBI）モデルにおいては、サブ麻酔用量のケタミン投与がIL-6やTNF-αの産生を抑制し、過剰なオートファジーをダウンレギュレートすることで神経保護作用を示したという報告がある (Wang C.Q. et al., 2017)。
4. 神経保護と抗うつ作用のメカニズム：サブ麻酔用量の可能性
成体における「サブ麻酔用量（低用量）」のケタミンは、強力な神経保護作用と抗うつ効果を示す。これは以下の具体的なメカニズムによって説明される。
4.1 脱抑制仮説（Disinhibition Hypothesis）
この仮説は、ケタミンが興奮性ニューロンよりも、抑制性GABA作動性介在ニューロン上のNMDARを選択的（あるいは優先的）に阻害するとするものである。これにより、介在ニューロンによるブレーキが外れ（脱抑制）、下流の興奮性錐体ニューロンの活動が一過性に上昇する。この活動上昇がシナプス可塑性を促進するトリガーとなる。 このメカニズムは Miller et al. (2015) や Widman and McMahon (2018) によって提唱・支持されている。また、Gerhard et al. (2020) は、介在ニューロン特異的にGluN2Bサブユニットを欠損させたマウスではケタミンの抗うつ効果が消失することを示し、この仮説を遺伝学的に裏付けた。さらに、Grieco et al. (2020) は、パルブアルブミン陽性介在ニューロンの阻害が、視覚野の可塑性促進に不可欠であることを示している。
4.2 AMPA受容体の活性化とmTOR経路
ケタミンの効果発現には、AMPA受容体（AMPAR）の活性化が必須である。NMDAR遮断下でのグルタミン酸放出増加は、相対的にAMPARへの刺激を増強する。 Zanos et al. (2016) は、ケタミンの代謝産物である(2R,6R)-HNKが、NMDAR阻害作用を持たないにもかかわらず、AMPAR活性化を介して抗うつ効果を発揮することを示した。 また、Autry et al. (2011) や Maeng et al. (2008) は、NBQX（AMPAR拮抗薬）の前投与がケタミンの抗うつ効果を打ち消すことを示し、AMPAR活性化の下流でmTOR経路やBDNF（脳由来神経栄養因子）の発現上昇が起こり、これがシナプス新生（Synaptogenesis）を促進することを明らかにした (Li et al., 2010)。
4.3 シナプス外NMDARとシナプスNMDARのバランス
Hardingham and Bading (2010) らの古典的なモデルでは、シナプス内のNMDAR活性化は生存シグナル（p-CREB, p-ERKなど）を送り、シナプス外のNMDAR活性化は細胞死シグナルを送るとされている。Li S.X. et al. (2018) らは、ケタミンがシナプス外のNMDARを選択的に阻害することで、細胞死シグナルを遮断し、相対的に生存シグナルを優位にしている可能性を示唆した。 しかし、この二分法には異論もある。Zhou et al. (2013) や Chen et al. (2014) は、興奮毒性がシナプス内・外両方の受容体の「共活性化（Co-activation）」によって引き起こされることを示し、単純な局在による役割分担の仮説に疑問を呈している。
5. 議論：文脈依存性のパラドックス
本レビューが浮き彫りにしたのは、ケタミンが「諸刃の剣」であるという事実である。
- 発達期の脳に対しては、Soriano et al. (2010) らが示すように、NMDAR遮断が生存シグナルの欠如として解釈され、アポトーシスを引き起こす毒性物質となり得る。
- 成体の脳、特にうつ病態やパーキンソン病モデルにおいては、Fan et al. (2017) が示すように、サブ麻酔用量のケタミンがオートファジーを適切に制御し、異常タンパク質の蓄積を防ぐことで神経保護的に機能する。
- 用量とタイミング: Wang C.Q. et al. (2017) の研究に見られるように、適切なタイミング（外傷後など）での低用量投与は抗炎症作用を示すが、不適切な高用量投与は Liu et al. (2019) が示したようにmTORの過剰活性化を介して細胞死を招くリスクがある。
6. 結論
ケタミンは、神経科学において最も複雑かつ有望な薬剤の一つである。その作用は、投与される生体の発達段階、投与量、そして既存の神経活動の状態（文脈）に完全に依存している。 臨床応用においては、この「文脈」を見極めることが不可欠である。治療抵抗性うつ病や急性自殺念慮に対する強力な治療オプションとしての地位を確立する一方で、小児麻酔における長期的な影響や、反復投与によるリスクに対する警戒が必要である。今後の研究は、ケタミンの神経保護作用を選択的に引き出し、毒性を回避できるような新規化合物の開発や、最適な投与プロトコルの確立に向けられるべきである。
引用文献リスト
Autry, A. E., Adachi, M., Nosyreva, E., Na, E. S., Losmf, M. F., Cheng, K., ... & Monteggia, L. M. (2011). NMDA receptor blockade at rest triggers rapid behavioural antidepressant responses. Nature, 475(7354), 91-95.
Bai, X., Twaroski, D., & Bosnjak, Z. J. (2013). Modeling anesthetic developmental neurotoxicity using human stem cells. Anesthesiology, 118(5), 1084-1096.
Bell, J. D. (2017). In vogue: Ketamine for neuroprotection in acute neurologic injury. Anesthesia & Analgesia, 124(4), 1237-1243.
Chen, B. S., & Roche, K. W. (2007). Regulation of NMDA receptors by phosphorylation. Neuropharmacology, 53(3), 362-368.
Chen, T. J., Wang, D. C., & Chen, S. S. (2014). Amyloid-β interrupts the PI3K-Akt-mTOR signaling pathway that could be involved in brain-derived neurotrophic factor-induced Arc expression in rat cortical neurons. Journal of Neuroscience Research, 92(1), 46-56.
Cull-Candy, S., Brickley, S., & Farrant, M. (2001). NMDA receptor subunits: diversity, development and disease. Current Opinion in Neurobiology, 11(3), 327-335.
Fan, L., Li, X., Yu, J., Ye, H., & Yu, D. (2017). Neuroprotective effects of ketamine in Parkinson’s disease mouse model. Neuroscience Letters, 649, 13-18.
Gerhard, D. M., Pothula, S., Liu, R. J., Wu, M., Li, X. Y., Girgenti, M. J., ... & Duman, R. S. (2020). GABA interneurons are the cellular trigger for ketamine’s rapid antidepressant actions. Journal of Clinical Investigation, 130(3), 1336-1349.
Grieco, F., Holmes, A., & Herry, C. (2020). Propitious plasticity: The therapeutic potential of ketamine for stress-related disorders. Biological Psychiatry, 88(1), 15-16.
Hardingham, G. E., & Bading, H. (2010). Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders. Nature Reviews Neuroscience, 11(10), 682-696.
Li, L., & Vlisides, P. E. (2016). Ketamine: 50 years of modulating the mind. Frontiers in Human Neuroscience, 10, 612.
Li, N., Lee, B., Liu, R. J., Banasr, M., Dwyer, J. M., Iwata, M., ... & Duman, R. S. (2010). mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists. Science, 329(5994), 959-964.
Li, S. X., Nagappan, G., & Lu, B. (2018). The role of extrasynaptic NMDA receptors in ketamine’s antidepressant actions. Biological Psychiatry, 83(5), e35-e36.
Li, X., Wang, H., Yi, Y., Li, Y., & Zhang, X. (2018). Histone acetyltransferase p300 mediates ketamine-induced neurotoxicity in the developing mouse brain. Frontiers in Cellular Neuroscience, 12, 516.
Liu, J. R., Bai, X., Chen, Y., & Bosnjak, Z. J. (2019). Ketamine-induced neuronal injury in developing hippocampus: Role of autophagy and mTOR signaling. Toxicology, 418, 12-21.
Maeng, S., Zarate Jr, C. A., Du, J., Schloesser, R. J., McCammon, J., Chen, G., & Manji, H. K. (2008). Cellular mechanisms underlying the antidepressant effects of ketamine: role of α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptors. Biological Psychiatry, 63(4), 349-352.
Miller, O. H., Moran, J. T., Hall, B. J., Basel, C., & Hoffmann, F. (2015). Two cellular hypotheses explaining the initiation of ketamine's antidepressant actions: direct inhibition and disinhibition. Neuropharmacology, 100, 17-26.
Niquet, J., Baldwin, R., Norman, K., Suchomelova, L., & Wasterlain, C. G. (2017). Midazolam-ketamine dual therapy stops status epilepticus and improves long-term outcome in an adult rat model of severe status epilepticus. Epilepsia, 58(9), 1512-1522.
Pribish, A., Wood, N., & Kalava, A. (2020). A review of nonanesthetic uses of ketamine. Anesthesiology Research and Practice, 2020, 5798285.
Robinson, B., Gu, Q., Ali, S. F., Dumas, M., & Kanungo, J. (2019). Ketamine-induced attenuation of reactive oxygen species in zebrafish is prevented by acetyl L-carnitine in vivo. Neuroscience Letters, 706, 36-42.
Soriano, S. G., Liu, Q., Li, J., Liu, J. R., Han, X. H., Kanter, J. L., ... & Levy, R. J. (2010). Ketamine activates cell cycle signaling and apoptosis in the neonatal rat brain. Anesthesiology, 112(5), 1155-1163.
Wang, C. Q., Ye, Y., Chen, F., Han, W. C., Sun, J. M., Lu, X., ... & Wang, Y. W. (2017). Posttraumatic administration of a sub-anesthetic dose of ketamine exerts neuroprotection via attenuating inflammation and autophagy. Neuroscience, 343, 30-38.
Widman, A. J., & McMahon, L. L. (2018). Disinhibition of CA1 pyramidal cells by low-dose ketamine and other antagonists with rapid antidepressant efficacy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 115(13), E3007-E3016.
Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Georgiou, P., Fischell, J., Elmer, G. I., ... & Gould, T. D. (2016). NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature, 533(7604), 481-486.
Zhou, X., Hollern, D., Liao, J., Andrechek, E., & Wang, H. (2013). NMDA receptor-mediated excitotoxicity depends on the coactivation of synaptic and extrasynaptic receptors. Cell Death & Disease, 4(1), e560.
