プロフィール
https://drdunckley.com/wp-content/uploads/2011/10/Bio-V-Dunckley-MD2.pdf
ダンクリー博士は、ビタミンやハーブのサプリメント、微量栄養素の検査、バイオフィールド（身体の生体電気エネルギーフィールド）をサポートすることによって従来の治療法を補強している。ビデオゲームやその他の電子機器による脳の汚染を減らす「電子断食」(electronic fast)を利用し、気分、行動、認知、社会的スキルに急速な改善をもたらす4週間の「Save Your Child's Brain」プログラムで、何百人もの子供や若者を治療している。
ダンクリー博士は米国ホリスティック医学協会の会員である。
参考：
kotobank.jp
カーネギーメロン大学のCosma Shalizi氏による資料から。
https://www.stat.cmu.edu/~cshalizi/
こちらの3節の翻訳である。
https://www.stat.cmu.edu/~cshalizi/mreg/15/lectures/10/lecture-10.pdf
R二乗は線形モデルを最小二乗法で推定する場合、適合した値の標本分散とYの標本分散の比で求められる。
(5)
あるいはYの標本共分散と適合した値の比率である。
(6)
これらが等しいことを示す。重要なのは1) 、2)
と
の標本共分散がちょうどゼロであることである。
最小二乗法で推定された線形モデルについては、式5と式6が常に同じ結果を与えることがわかる。
とはなんだろうか。
であるから。
こうしてR二乗の3番目の式が得られる。
(7)
ここから、さらに4つ目の式が導かれる。
(8)
XとYの相関係数の二乗であることがわかる（したがってR二乗と呼ばれる）。この式の特筆すべき点は、YをXに回帰させても、XをYに回帰させても、全く同じR二乗が得られることである。 R二乗の最終式は次のようになる。
(9)
は残差の標本分散であり、残差は
相関がないので、分子が
に等しいことを示すのは難しくない。
は
の推定値としてわずかに負のバイアスを持つことは良く知られている。そのため、
の代わりに、
のバイアスのない推定値として
を用いた調整済みR二乗を見ることがある。
式7より、 のときR二乗は0になる。一方、すべての残差が0であれば、
となり、R二乗は1となる。とはならない。R二乗が1より大きくなることはありえないことを示すのはそれほど難しいことではないので、その限界を示した。標本の傾きが0であればR二乗は0となり、可能な限り小さくなり、すべてのデータ点が正確に直線上にあれば、R二乗は1となり、可能な限り大きくなる。
本当の係数がわかったとする。R二乗はどうなるのだろうか？
式(5)を使うと、次のようになる。
すべてのパラメータ推定値が一致し、この式はすべてのパラメータで連続なので、我々の推定値から得られるR二乗はこの極限に収束する。線形モデルが全く間違っていたとしても、の推定値は
に収束する。したがって、単純な線形モデルが適用されようがされまいが、
を適切に解釈すれば、理論的R二乗は式13で与えられる。
残念ながら、R二乗に関する多くの神話が科学界に蔓延しており、この時点でそれらに対する免疫をつけることが肝要である。
b) R二乗はモデルが全く間違っている場合、任意に1に近づけることができる。例えば、本文中2節のシミュレーションに適用した線形モデルのR二乗は0.745である。真のモデルが非線形であるとき、R二乗がどれだけ高くなるかは、実に無限大である。必要なのは、最良の線形近似の傾きがゼロでないことと、が大きくなることである。
b) R二乗は区間予測について何も触れていない。特に、予測区間やm(x)の信頼区間がどの程度になるかについては、何も教えてくれない。
R二乗は異なるデータセット間で比較することはできない。もう一度式（13）を見て全く同じモデルが異なるデータで全く異なるR二乗値を持つことがあることを確認してほしい。
R二乗は，未変換Yを使ったモデルと変換したYを使ったモデルの間，あるいはYの異なる変換の間で比較することはできない。より正確には，自由な国なので，誰もそれを止めはしないが、無意味である。具体的には、モデルの仮定がよりよく満たされるとR二乗は簡単に下がる、など。
R二乗が比較できる1つの状況は、同じ変換されていない応答変数で、異なるモデルが同じデータセットに適合するときである。その場合、二乗の増加は、サンプル内MSE(Mean Squared Error, 平均二乗誤差)の減少と同じである（式9による）。しかし、その場合は、MSEを比較するだけでもよいかもしれない。
R二乗は回帰によって「説明される分散の割合」であるという理解が非常に一般的である。これはR二乗を「決定係数」と呼ぶことことに付随するる。これらの用法は、式9から生じたものに過ぎず、推奨および根拠なるものは何もない。式8は、XをYに回帰させた場合、全く同じR二乗が得られることを示している。このこと自体、高いR二乗が、ある変数を別の変数で説明することについて何も語っていないことを示すのに十分であろう。また、どちらかが他方を説明することができないにもかかわらず、R二乗が高いという状況を作り出すことは非常に簡単である(6)。R二乗の観点から「説明する」という動詞を再定義しない限り、R二乗と科学的説明と呼ばれるものの間には何の関連もない(7)。
R二乗の代わりに調整済みR二乗を使用しても、このような問題は全く解決されない。
この時点で、R二乗が何の役に立つのか、他のツールではできないどんな仕事をするのか、疑問に思われるかもしれない。私が言える唯一の正直な答えは、R二乗が全く役に立たなかったという状況を見つけたことがないということある。もし私が回帰分析のカリキュラムをゼロから設計することができたなら、R二乗について言及することはないでしょう。残念ながら、それは歴史的遺物として生き続けているので、あなたはそれが何であるか、そして人々がそれについてどんな誤解に苦しんでいるかを知っておく必要がある。
(6) 例えば、シカゴでの死者数を、毎日Tシャツを着ているシカゴ市民の数で回帰させたとする。さらに言えば、Tシャツを着ているシカゴ市民の数を死亡者数に回帰させることを想像してほしい。説明として推奨されることがさらに少ない何千もの例については、http://www.tylervigen.com/spurious-correlations を参照。
(7) 研究者の中には（Weisburd and Piquero 2008; Low-D´ecarie et al. 2014など）は、生態学や犯罪に関する科学論文で報告されたR二乗の値をすべて集め、生態学者や犯罪学者が研究対象の現象の説明力を高めたかどうかを確認しようと試みている。なぜこのような演習が無意味なのか、おわかりいただけたであろう。
このことが議論されたReddit。
CRAN: https://cran.r-project.org/web/packages/performance/index.html rdrr.io: https://rdrr.io/cran/performance/
https://rdrr.io/cran/performance/f/README.md
回帰モデルを構築するパッケージモデルの品質と適合度の指標を計算するためにR2（二乗）、RMSE（二乗平均平方根誤差）、クラス内相関係数（ICC）などの指標や（混合）モデルの過分散、ゼロインフレ、収束、特異性などをチェックする関数が含まれている。
library(performance)
model <- lm(mpg ~ wt + cyl, data = mtcars) r2(model)
Show in New Window
# R2 for Linear Regression
R2: 0.830
adj. R2: 0.819
model <- glm(am ~ wt + cyl, data = mtcars, family = binomial) r2(model)
Tjurの読み方はおそらくテュアー。
# R2 for Logistic Regression Tjur's R2: 0.705
文献はこちら。
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1198/tast.2009.08210
R二乗がどのくらい必要なのかは疑問だが、NagelkerkeのR2やCox. & shellのR2よりはよいかもしれない。McFadden'sやEfron's R2もある。
library(MASS) data(housing) model <- polr(Sat ~ Infl + Type + Cont, weights = Freq, data = housing) r2(model)
結果。
Nagelkerke's R2: 0.108
また、r2_bayes()、r2_coxsnell()、r2_nagelkerke()などの関数により、指定したいR2乗を直接算出できる。
混合モデルの場合、条件付きR2乗とマージナルR2乗が返される。マージナルR2乗は、固定効果の分散のみを考慮し、モデルの分散が固定効果部分のみによってどれだけ説明されるかを示すものである。条件付きR2乗は、固定効果とランダム効果の両方を考慮し、モデルの分散のどれくらいが「完全な」モデルによって説明されるかを示す。
frequentistの混合モデルでは、r2() (resp. r2_nakagawa()) は平均ランダム効果分散を計算するので、r2()はランダムスロープや入れ子ランダム効果など、より複雑なランダム効果構造を持つ混合モデルにも適している (Johnson 2014; Nakagawa, Johnson, and Schielzeth 2017)。
set.seed(123) library(rstanarm) model <- stan_glmer(Petal.Length ~ Petal.Width + (1 | Species), data = iris, cores = 4) r2(model)
結果。
# Bayesian R2 with Compatibility Interval
Conditional R2: 0.953 (95% CI [0.940, 0.963])
Marginal R2: 0.824 (95% CI [0.725, 0.898])
library(lme4) model <- lmer(Reaction ~ Days + (1 + Days | Subject), data = sleepstudy) r2(model)
結果。
# R2 for Mixed Models
Conditional R2: 0.799
Marginal R2: 0.279
R二乗と同様に、ICCは説明される分散に関する情報を提供し、「母集団におけるグループ化構造によって説明される分散の割合」として解釈することができる（Hox 2010）。
icc() は、'stanreg'モデルを含む様々な混合モデルオブジェクトの ICC を計算する。
library(lme4) model <- lmer(Reaction ~ Days + (1 + Days | Subject), data = sleepstudy) icc(model)
結果。
# Intraclass Correlation Coefficient
Adjusted ICC: 0.722
Conditional ICC: 0.521
brmsfitクラスのモデルは、、、
library(brms) set.seed(123) model <- brm(mpg ~ wt + (1 | cyl) + (1 + wt | gear), data = mtcars) icc(model)
# Intraclass Correlation Coefficient
Adjusted ICC: 0.930
Conditional ICC: 0.771
過大分散のチェック。 過大分散は、観測されたデータの分散が、モデルの仮定から期待される分散（ポアソンの場合、分散は結果の平均にほぼ等しい）よりも大きい場合に発生する。 check_overdispersion() は、カウントモデル（混合モデルを含む）が過大分散であるかどうかをチェックする。
library(glmmTMB) data(Salamanders) model <- glm(count ~ spp + mined, family = poisson, data = Salamanders) check_overdispersion(model)
結果。
# Overdispersion test
dispersion ratio = 2.946
Pearson's Chi-Squared = 1873.710
p-value = < 0.001
Overdispersion detected.
過剰分散は，分散パラメータをモデル化するか（すべてのパッケージで可能ではない），別の分布族を選択することで修正できる（準ポアソンや負の二項分布など， (Gelman and Hill 2007)を参照）．
ゼロインフレは（準）ポアソンモデルにおいて、観測されたゼロの量が予測されたゼロの量より多い場合に示され、そのためモデルはゼロをアンダーフィットしていることになる。このような場合、負の二項モデルまたはゼロインフレートモデルを使用することが推奨される。
適合したモデルにゼロインフレートがあるかどうかを調べるには check_zeroinflation() を使用する。
model <- glm(count ~ spp + mined, family = poisson, data = Salamanders) check_zeroinflation(model)
結果。
# Check for zero-inflation
Observed zeros: 387
Predicted zeros: 298
Ratio: 0.77
特異なモデル適合とは、分散共分散行列のいくつかの次元が正確にゼロとして推定されていることを意味する。これは過度に複雑なランダム効果構造を持つ混合モデルでよく発生する。
check_singularity() は、混合モデル（lme, merMod, glmmTMB または MixMod クラス）の特異性をチェックし、モデルの適合が特異である場合に TRUE を返す。
# library
library(lme4)
data(sleepstudy)
# prepare data
set.seed(123)
sleepstudy$mygrp <- sample(1:5, size = 180, replace = TRUE)
sleepstudy$mysubgrp <- NA
for (i in 1:5) {
filter_group <- sleepstudy$mygrp == i
sleepstudy$mysubgrp[filter_group] <- sample(1:30, size = sum(filter_group), replace = TRUE)
}
# fit strange model model <- lmer(Reaction ~ Days + (1 | mygrp/mysubgrp) + (1 | Subject), data = sleepstudy) check_singularity(model)
結果。
boundary (singular) fit: see ?isSingular [1] TRUE
シンギュラーフィットの問題を解決するための解決法は、こちら。 https://easystats.github.io/performance/reference/check_singularity.html
線形モデルは、一定の誤差分散（homoskedasticity）を仮定している。check_heteroscedasticity()関数は、この仮定が破られているかどうかを評価する。
data(cars) model <- lm(dist ~ speed, data = cars) check_heteroscedasticity(model)
結果。
Warning: Heteroscedasticity (non-constant error variance) detected (p = 0.031).
performanceには、check_collinearity()、check_normality()、check_heteroscedasticity()など、モデルの仮定をチェックする関数が多数用意されている。包括的なチェックを行うには、 check_model() を使用する。
# defining a model model <- lm(mpg ~ wt + am + gear + vs * cyl, data = mtcars) # checking model assumptions check_model(model)
model_performance() は、回帰モデルのモデル性能の指標を計算する。モデルオブジェクトに依存するが、典型的な指標は r-2乗、AIC、BIC、RMSE、ICC または LOOIC であろう。
m1 <- lm(mpg ~ wt + cyl, data = mtcars) model_performance(m1)
結果。
# Indices of model performance AIC | BIC | R2 | R2 (adj.) | RMSE | Sigma ----------------------------------------------------- 156.010 | 161.873 | 0.830 | 0.819 | 2.444 | 2.568
m2 <- glm(vs ~ wt + mpg, data = mtcars, family = "binomial") model_performance(m2)
結果。
# Indices of model performance AIC | BIC | Tjur's R2 | RMSE | Sigma | Log_loss | Score_log | Score_spherical | PCP -------------------------------------------------------------------------------------------- 31.298 | 35.695 | 0.478 | 0.359 | 0.934 | 0.395 | -14.903 | 0.095 | 0.743
library(lme4) m3 <- lmer(Reaction ~ Days + (1 + Days | Subject), data = sleepstudy) model_performance(m3)
結果。
# Indices of model performance AIC | AICc | BIC | R2 (cond.) | R2 (marg.) | ICC | RMSE | Sigma ---------------------------------------------------------------------------------- 1755.628 | 1756.114 | 1774.786 | 0.799 | 0.279 | 0.722 | 23.438 | 25.592
compare_performance()関数は、複数のモデル（異なるタイプのモデルを含む）の性能と品質を比較するために使用することができる。
counts <- c(18, 17, 15, 20, 10, 20, 25, 13, 12) outcome <- gl(3, 1, 9) treatment <- gl(3, 3) m4 <- glm(counts ~ outcome + treatment, family = poisson()) compare_performance(m1, m2, m3, m4)
結果。
Name | Model | AIC | AIC weights | BIC | BIC weights | RMSE | Sigma | Score_log | Score_spherical | R2 | R2 (adj.) | Tjur's R2 | Log_loss | PCP | AICc | AICc weights | R2 (cond.) | R2 (marg.) | ICC | Nagelkerke's R2 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- m1 | lm | 156.010 | < 0.001 | 161.873 | < 0.001 | 2.444 | 2.568 | | | 0.830 | 0.819 | | | | | | | | | m2 | glm | 31.298 | 1.000 | 35.695 | 1.000 | 0.359 | 0.934 | -14.903 | 0.095 | | | 0.478 | 0.395 | 0.743 | | | | | | m3 | lmerMod | 1763.986 | < 0.001 | 1783.144 | < 0.001 | 23.438 | 25.592 | | | | | | | | 1764.471 | | 0.799 | 0.279 | 0.722 | m4 | glm | 56.761 | < 0.001 | 57.747 | < 0.001 | 3.043 | 1.132 | -2.598 | 0.324 | | | | | | | | | | | 0.657
また、モデルの性能を表す合成指標を簡単に計算し、最適なモデルから悪いモデルへと並べ替えることもできる。
compare_performance(m1, m2, m3, m4, rank = TRUE)
結果。
# Comparison of Model Performance Indices Name | Model | RMSE | Sigma | AIC weights | BIC weights | Performance-Score -------------------------------------------------------------------------------- m2 | glm | 0.359 | 0.934 | 1.000 | 1.000 | 100.00% m4 | glm | 3.043 | 1.132 | < 0.001 | < 0.001 | 46.89% m1 | lm | 2.444 | 2.568 | < 0.001 | < 0.001 | 46.09% m3 | lmerMod | 23.438 | 25.592 | < 0.001 | < 0.001 | 0.00%
最後に可視化機能を提供する。
plot(compare_performance(m1, m2, m4, rank = TRUE))
test_performance() (およびそのベイズ版である test_bf) は、入力に基づき、最も関連性が高く適切なテストを実行する。(たとえば、モデルがネストされているかどうかなど)。
データ。
set.seed(123) data(iris) lm1 <- lm(Sepal.Length ~ Species, data = iris) lm2 <- lm(Sepal.Length ~ Species + Petal.Length, data = iris) lm3 <- lm(Sepal.Length ~ Species * Sepal.Width, data = iris) lm4 <- lm(Sepal.Length ~ Species * Sepal.Width + Petal.Length + Petal.Width, data = iris)
test_performance(lm1, lm2, lm3, lm4)
結果。
Name | Model | BF | Omega2 | p (Omega2) | LR | p (LR) ------------------------------------------------------------ lm1 | lm | | | | | lm2 | lm | > 1000 | 0.69 | < .001 | -6.25 | < .001 lm3 | lm | > 1000 | 0.36 | < .001 | -3.44 | < .001 lm4 | lm | > 1000 | 0.73 | < .001 | -7.77 | < .001
test_bf(lm1, lm2, lm3, lm4)
結果。
Bayes Factors for Model Comparison
Model BF
[lm2] Species + Petal.Length 3.45e+26
[lm3] Species * Sepal.Width 4.69e+07
[lm4] Species * Sepal.Width + Petal.Length + Petal.Width 7.58e+29
* Against Denominator: [lm1] Species
* Bayes Factor Type: BIC approximation
DASS: The Depression Anxiety Stress Scalesについて調べてみた。
オリジナルはこちら
オリジナルは42項目である。
DASS-21は21項目の短縮版である。オリジナルの論文Lovibond and Lovibond(1995)の中ですでに作られている。
DASS フルバージョン
www2.psy.unsw.edu.au
DASS-21
http://junhara.net/nodasemi/dass21.pdf
この2つの学会発表で妥当性の検討が行われているらしい。
この2つの学会発表要旨はCiNii、 JGLOBAL、学会のウェブサイトにもなく、国会図書館にも納品されておらず、確認がされない状態にある。
https://www.jschild.med-all.net/Contents/private/cx3child/2017/0076s1/252/0229-0229.pdf
そのパイロット調査ではDepression Anxiety Stress Scalesを使用した。その尺度の日本語訳版は尺度を開発した研究者グループによってウエブ上に提供されてはいるが、その信頼性と妥当性は検証されていない。そこで、この尺度を中学生に適応した場合の内的性整合性と構成概念妥当性について検討したので報告する。
内的性整合性と構成概念妥当性は確認されていないようだ。
【結論】
Depression Anxiety Stress Scalesの日本語版を中学生に用いる場合には、ウエブ上に掲載されている質問項目を修正して使用する必要があることが明らかとなった。
注意が必要であるようだ。
妥当性検討の書誌はこちら。
複写ができる。
また国会図書館にも所蔵が確認できる。
こちらの内容は確認できそうだ。
おそらく日本語翻訳チームが作成した短縮版のようだ。
こちらの論文で使用されている。
Adachi, Keiichiro, Hironori Yada, and Ryo Odachi. 2021. “Examination of the Japanese Version of the Fear of COVID ‐19 Scale among Adults Using Classical Test Theory and Item Response Theory 1 2.” Japanese Psychological Research. https://doi.org/10.1111/jpr.12398. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/jpr.12398
Adachi, K., & Ueno, T., (2011). Validation of the Japanese DASS (Depression Anxiety Stress Scales) 1. Proceedings of the 24th Annual Convention of the Japanese Association of Health Psychology (Tokyo, Japan), 144. (In Japanese.)
この2つの学会発表は先に示したものを英語にしただけなので、中身の確認はできない。
しかし、下記の2014年の科研報告書でも妥当性や信頼性が示されていないため、2011年と2013年の論文でそれらが示されているということはなさそうだ。
2014年(平成26年)3月の報告書でDASS-15の開発について触れられていた。
https://kaken.nii.ac.jp/ja/file/KAKENHI-PROJECT-23653216/23653216seika.pdf
サンプルは大学生443名・社会人290名・精神科クリニックに通院するものであり、因子分析をして項目数を減らしたこと、BDI-IIとSTAIとの相関を測ったことが記載されている。相関係数だけ測って妥当性や信頼性の検討を行うというMTMM Matrixになるが現実的には不可能である。DASS-15に関しては妥当性や信頼性の検討がされていないようだ。
すべての資料が手元にあるわけではないが、少なくとも言えることは尺度の信頼性・妥当性に関しては論文として公刊されないと、示したことにはならないということである。
DASS日本語版を使っている論文はすべてに問題を抱えることになる。
またDASS-15に関しては妥当性・信頼性は確認されていない。下記の論文では"Fear of COVID ‐19 Scale"との関連が示されていたが、妥当性・信頼性が確認されていない尺度を新しい尺度と比較検討するというは不適切である。
親の適応 Parental accommodation(すなわち、子どもの苦痛を防止または軽減しようとする親の行動の変化)は、OCDとの関連で最も多く研究されてきた。最近の研究では、強迫性障害以外の不安診断を受けた子どもの親も収容に関与していることが示唆されているが、そのような収容の具体的な形態、相関、および関連する干渉についてはほとんど知られていない。本研究では、新たに開発したFamily Accommodation Checklist and Interference Scale（FACLIS）を用いて、クリニックから紹介された71名の不安障害児の親（NMothers＝68、NFathers＝51）を対象に、親の収容行動の範囲と関連する干渉を検討した。その結果、FACLISは良好な信頼性と妥当性を示した。母親の97％、父親の88％が、過去2週間に少なくとも1つのタイプの適応を行ったと報告し、親は平均しておよそ4つの干渉的な親による適応行動を報告した。より大きな親のアコモデーションと関連する干渉は、より高い母親の苦痛と関連していた。不安障害のうち、アコモデーションは、全般性不安障害、分離不安障害、および限局性恐怖症と最も強く関連していた。本研究で得られた知見は、（a）FACLISが収容の範囲と影響を評価するための信頼できる有効なツールであることを心理学的に支持し、（b）子どもの不安に対する親の収容に関連するかなりの範囲と干渉を明らかにするのに役立つものであった。
様々な小児不安障害を呈する子どもの親を対象に，親の配慮に関連する干渉に特に焦点を当てた，親の配慮の補完的な評価法を開発した。さらに、我々の経験では、多くの家族が、既存の家族のアコモデーションに関する親の報告書を使用する際に、アコモデーション行動を自己同定するのに苦労していることがわかった。利用可能な親の対応策では、対応策の広範な領域を評価するが、情報提供者を導くための具体的な例は提供されない。このような測定法では、親が、自分の家族の特定のパターンが、評価された広範なカテゴリーを反映しているかどうかを自己確認する必要がある。たとえば、子どもの不安硬直のために、他の家族とは異なる食事を日常的に用意している親は、FASAの項目「子どもの症状のために家族の日常生活を変えたことがありますか」に対して "いいえ "と答えるかもしれないが、「子どもの苦痛を避けるために、他の家族とは異なる食事をとらせましたか」と具体的に聞かれたら、親は "はい "と答えるかもしれない。そこで、本目的のために、小児不安障害の専門家パネルと協議して作成した家族への配慮の具体例と共通例を20項目提示し、支持された各項目に関連する個人と家族の干渉の程度を保護者に評価してもらう家族配慮チェックリスト・干渉尺度（FACLIS）を開発した。
CBCLが何かの役に立っている論文をみたことがないが、気のせいなのか。
項目別に見ると、親のアコモデーシとして最も多かったのは、「他の家族とは違う食事をさせる」（約4分の3の情報提供者が支持）、「子どもに向けられた質問に答える」（約5分の2の情報提供者が支持）、そして「電気をつけたまま、あるいは親のベッドで寝かせる」（約3分の1の情報提供者が支持）だった（表2参照）。一方、最も干渉が強かったのは、「メンタルヘルス・デイ」（平均干渉＝4.68）、「親のベッドで寝かせる」（平均干渉＝4.52）、「子どもからのメールや電話に頻繁に出る」（平均干渉＝4.51）であった。最も支持されなかった親の配慮は、「子供をパフォーマンスかに解放」「子供をお泊りから早く迎えに行く」「子供を親と一緒に仕事に行かせる」で、最も干渉されなかった親のアコモデーションは「子供を電気で眠らせる」（平均干渉=1.41）「レストランで子供のために注文する」（平均干渉=1.68）「子供をお泊りから早く迎えに行く」（平均干渉=2.10）であった。
不安障害の共存率が高いことから(Verduin & Kendall, 2003)、FACLISの各下位尺度を、先の分析でその下位尺度と有意に相関した診断を表すダミー変数に回帰させ、特定の不安障害診断の独自の予測的寄与を検証した。GADの存在とSepAD(separation anxiety disorder)の存在から収容範囲を同時に予測する回帰では、全体のモデルは有意で、F(2, 66) = 4.18, p = .02であったが、GADのみが有意な予測因子であった（GAD：β = .24, p = .04; SepAD：β = .22, p = .06)．GADの存在とSepADの存在の両方から総アコモデーション妨害量を同時に予測する回帰では、モデルは有意で、F(2, 64) = 6.04, p = .004、両方の診断が有意な予測因子となった（GAD：β = .25, p = .03; SepAD: β = .30, p = .01)．GADとSP(specific phobia)の両方からMean Accommodation Interferenceスコアを同時に予測する最終回帰では、モデルは再び有意で、F(2, 64) = 3.64, p = 0.03であった。SPはほぼ有意な予測因子であり（β = -.24, p = 0.06）、GADは有意な予測因子ではなかった（β = 0.16, ns）。
重要なことは、現在の横断的デザインの文脈では、母親の苦痛が親のアコモデーシにつながるのか、親の収容が母親の苦痛につながるのか、あるいは母親の苦痛と親のアコモデーシとの間には、それぞれが他を悪化させるという複雑な取引関係があるのかどうかが依然として不明であるということである。時系列で観察された関係の方向性を明らかにするために、今後の縦断的研究が必要である。
注目すべきは、家族アコモデーションと親の不安の関係を検討した先行研究（Caporino et al.2012; Peris et al.2008; Storch et al.2007など）では、母親対父親の不安とアコモデーションの差分関係は検討されていなかったが、それらの親サンプルは女性が多かった（例：85-88％）。本研究では、父親のうつ病、不安、ストレスは、いずれもアコモデーシの範囲や干渉とは無関係であることを明らかにした。今後、母親と父親の間のこのような差異のある関連が、真の差異によるものか、単に報告バイアスによるものかを明らかにすることが必要である。
なるほど。
小児期の不安および関連障害の研究において、親のアコモデーションとは、年齢相応の活動への参加および/または恐怖もしくは回避刺激への暴露に関連する子どもの苦痛を防止または軽減しようとする親の行動修正を指す (Flessner, Freeman, et al., 2011; Lebowitz et al., 2013)。
短期的には子どもの苦痛を軽減する効果的な方法であるが、長期的には、これらの行動は不安を維持し、負の強化プロセスを通じてさらなる回避を促進する（Ginsburg, Siqueland, Masia-Warner, & Hedtke, 2004）。
アコモデーションとは、親の過保護と機能的に関連する親の行動を指し、不安な子どもの文脈で広く評価されている育児スタイルである。不安な子どもの親は，非不安な子どもの親に比べて，子どもの年齢相応の活動において，押しつけ的な関わりや低い自律性付与など，親の「コントロール」行動を重視した過保護スタイルを用いる傾向がある（Hudson & Rapee, 2001; McLeod, Wood, & Weisz, 2007; Rapee, 2001）
アコモデーションは強迫性障害（OCD）との関連で最も研究されており（Calvocoressi et al 1995, 1999）、アコモデーションのレベルが高いほど、症状や障害の増加、および治療反応の悪さと関連している（Caporino et al.）
重要なことは、アコモデーションは暴露型治療の機能的目標(すなわち、回避を減らし、不快を許容する)に大きく反するということであり、OCD治療の成功は家族の収容行動の減少と関連している(Merlo et al., 2009; Storch et al., 2010)
OCDの研究および治療において、家族アコモデーション評価尺度Family Accommodation Scale(FAS; Calvocoressi et al., 1999)は最も一般的に用いられており、OCDに関連した適合行動の程度を系統的に測定する臨床家による12項目の質問項目です。FASは良好な内的一貫性(α=0.82)、評価者間の強い信頼性(ICCは0.75-0.99)、収束性と判別性の妥当性を示している(Calvocoressi et al., 1999)。FASの親報告版も開発されており（FAS-PR; Flessner, Sapyta, et al.、2011）、臨床家ではなく、親が項目を評価するようになっている。FASとFAS-PRはともに、適応の頻度（例：週に1回、週に2〜3回、毎日）と適応の重症度（例：軽度、中等度、極度）を評価する。
Lebowitzら（2013）は、最近、あらゆる不安障害の診断を受けた子どもの親に使用するためにFASを適応させた。家族アコモデーション尺度-不安 The Family Accommodation Scale – Anxiety（FASA；Lebowitzら、2013）は、過去1ヵ月間の適応を評価する親報告式の質問票である。FASAの項目は、OCDのために開発されたオリジナルのFAS（Calvocoressi et al.、1995）の収容項目を直接ベースにしているが、オリジナルの尺度には収容の程度（「いいえ」から「極端」までの臨床家評価）に関する3項目が含まれていたのに対し、FASAの項目は、異なる種類の収容の頻度を親が示せるように修正されている。FASAを用いた分析によると、収容は小児の不安障害の全範囲にわたって非常に一般的であり、不安な若者の親のサンプルの97％以上が少なくとも何らかのレベルの収容を報告している（Lebowitz et al., 2013）。この不安な子どもの家族のサンプルで報告された収容のレベルは、強迫性障害患者の家族の間で報告された収容と一致し、実際にはそれより少し高い（Renshaw, Steketee, & Chambless, 2005）。
注意欠如多動性障害（ADHD）は、思春期や成人期まで続くとアルコールや他の薬物（AOD）関連の問題につながる可能性のある小児期の精神疾患である。いくつかの知見は、ADHDがAOD(alcohol and other drug)使用障害の発症に寄与していることを示唆している。ADHDは一般的にアルコール使用に先行し、発達上不適切なレベルのアルコール使用または乱用と相関している。行為問題は一般的にアルコール使用または乱用の発症に先行する。AOD使用問題の発症におけるADHDの潜在的役割は、そのような問題の予防と治療にとって重要な意味を持つ。例えば、ADHDのある人は、AOD乱用治療の成果が低い。AOD乱用治療の現場で働くサービス提供者は、ADHDとAOD使用障害の併存に対処するための診断および臨床の専門知識を身につける必要がある。
注意欠如多動性障害（ADHD）は、不注意、衝動性、多動性を特徴とする小児期の精神疾患である。精神医学の文献では、約100年にわたり、最小限の脳機能障害、小児期の運動過多反応、注意欠陥障害、そして1987年以降はADHDなど、様々な名称で議論されてきた。これらの名称は、本疾患に対する理解の進展と、本疾患の性質に関するコンセンサスの高まりを反映している。ADHDの研究における最近の大きな進歩の1つは、子供の頃にADHDと診断された人のほとんどが、思春期や大人になってもこの障害に関連した問題に苦しみ続けているという認識である(Barkley 1998; Tucker 1999)。ADHDが思春期を過ぎても続くというこの認識により、ADHDとアルコールの使用や乱用との関連など、ADHDの研究は新たな分野へと広がっている。
ADHDとアルコール使用の関連を理解するための適切な背景を提供するために、この記事ではまず、ADHDの診断基準を要約する。次に、ADHDが問題のあるアルコール摂取の発症の原因因子であるという仮説について検討する。最後に、ADHDとその治療がアルコール関連問題の予防と治療にとって重要な意味を持つ可能性を示唆するいくつかの予備的研究をレビューする。
米国精神医学会（APA）（2000）によると、米国の一般的な子どもたちのADHDの割合は3〜7％である。しかし、臨床の場で精神疾患の治療を受けている子どもたちの間では、この割合はしばしば50％を超えており（Barkley 1998）、ADHDは米国の子どもたちにとって最もよく診断される精神疾患の1つとなっている。成人のADHDの割合は、子どもの場合よりもいくらか低く、一般集団ではおそらく2〜5パーセントであると考えられている（Barkley 1998）。臨床環境にある成人の場合、ADHDの割合は現在のところ不明であるが、一般集団と比較してかなり高いようである。アルコールと他の薬物（AOD）乱用の治療を受けている成人患者のうち、ADHDの割合は約25パーセントと推定されている（Wilens 1998）。AOD使用障害（AODD）の治療を受けている青年の間でも、同様の割合、約30パーセントのADHDが見つかっている（Molina et al. 2002）。これらの比較的高い割合は、AOD乱用治療の場のサービス提供者がADHDを診断し治療できるようにすることが重要であることを示している。
ADHDに関連する症状や問題は、患者の発達段階によって多少異なる(Barkley 1998)。ADHDの子どもは、典型的には、学業上の困難、学校や家庭でのしつけの問題、仲間との衝突を示す。ADHDの青年期は、同じような問題の多くを示すが、学校を中退したり、法的な問題を経験するなど、より深刻な結果をもたらすことが多い。さらに、身体的・社会的成熟のため、ADHDの青年は、性的活動や妊娠、AODDなどの新しい問題群に遭遇する。ADHDの成人では、学校関連の問題はもはや関係ないかもしれないが、社会的な問題はしばしば残り、運転（例：交通違反）、職業達成、友人関係や恋愛関係の維持に関連した新たな課題が発生する可能性がある。
精神障害の診断と統計マニュアル第4版、テキスト改訂版（APA2000）（本文参照）に記載されているADHDの診断のための最新の基準セットは、ADHDが不注意と多動性/衝動性の2つの大きな次元から構成されているという説を反映している。ADHDに関連する症状は、全体として、不注意症状、多動性症状、衝動性症状の3つのカテゴリーに分類される。因子分析研究1により、不注意症状は、多動性および衝動性とは合理的に異なる単一の次元を表すことが分かっている（例： Lahey et al. 1988; Molina et al. 2001）。しかし、多動性症状と衝動性症状は互いに区別されず、不注意とは別の次元を形成するために結合する（Barkley 1998; Milich et al.2002）。しかし、両方の次元の症状が併発することがあるため、ADHDには大きく3つのサブタイプが存在する。
ADHD-IAの子どもは、ADHD-HIやADHD-Cの子どもとは異なる障害プロファイルを示す（Barkley 1998; Milich et al.2002）。したがって、ADHD-IAの子どもは、典型的には、情報処理の遅さ、学業上の問題、および社会的無視（例えば、仲間を無視したり、仲間から無視されたりする）を示すのである。逆に、ADHD-HIまたはADHD-Cの子どもは、行動反応抑制の障害を示し、しばしば不注意なミス、衝動的な規則違反、仲間や大人との衝突を引き起こす。ADHDの異なるサブタイプ間の区別は、この障害の効果的な治療にとって重要な意味を持つ可能性がある。
ADHD患者の特徴は、上記のADHDのサブタイプの患者間だけでなく、一方では成人、他方では子供や青年の間でも異なっている。例えば、小児期のADHDの治療における男女比は約8対1であるが、予備的研究によれば、成人ではこの比率は1対1になるようである（Biederman et al.1993）。男女比の変化の理由は十分に理解されておらず、この現象は再現とさらなる研究が必要である。とはいえ、男女比の変化は、小児と成人では紹介パターンにかなりの違いがあり、男性は女性と比較して小児期にはるかに多くの治療を受けていることを示唆している。このような紹介パターンの違いは、科学的研究の解釈に対していくつかの示唆を与えている。例えば、被験者が子供の時に始まったADHDの縦断的研究は、ADHDとアルコール使用の関連について、男性よりも女性の方がより少ない情報を提供する。
臨床的な観点からは、成人期にADHDを診断する場合、診断に必要な障害が、うつ病やアルコール依存症などの併存障害ではなく、ADHDの中核症状の結果であることを立証することが重要である。また、成人は甲状腺機能亢進症などの代謝性疾患にかかりやすく、ADHDに関連する症状や障害と類似した症状を引き起こす可能性がある。したがって、ADHDの診断を確定する前に、成人患者に対して慎重な身体検査を行うことが正当化される（Wilens 1998）。障害の起源を切り離すことは困難であるため、ADHDの症状や関連する障害の発症年齢を決定することは、正しい診断のために極めて重要である。
ADHDの診断のためには、問題は発達上不適切なレベルの不注意や多動性/衝動性にまでさかのぼる必要があり、ADHDの少なくとも1つの次元で最低数の症状を示さなければならない（テキストボックス参照）。さらに、これらの症状は、2つ以上の場面で障害を引き起こし、7歳以前の問題に寄与していなければならず、他の精神疾患や医学的障害に起因するものであってはならない（APA2000）。すべての精神疾患と同様に、単一の医学的または心理学的検査で診断を確定または反証することはできない。その代わりに、複数の情報源から情報を集め、それらを組み合わせて、診断が適切かどうかを判断する。
適切な評価には時間がかかり、通常、精神保健の専門家による数時間の評価を必要とする。Barkley and Murphy (1998) のClinical Workbookに掲載されているような適切なスクリーニングテストは、この時間的要求を軽減することができる。しかし、このようなテストが有用なのは、診断を示すのに必要な陽性反応の数が、「偽陰性」（クライアントが障害をもっているがテストではその障害に対して陽性と示されないケース）を避けるために、合理的に少ない場合だけである。ADHDのスクリーニング検査が偽陰性を回避する能力は、青年や成人が一般的にADHDの症状を過小評価するため、特に重要である（Smithら、2000；Barkleyら、2002）。したがって、臨床医は、両親、教師、またはルームメイトや重要な人など他の信頼できる情報源から付随的な情報（例えば、評価という形で）を得るまでは、ADHDを確信をもって除外することができないのである。
小児におけるADHDの最新の評価には、両親や教師からの標準化された評価尺度、両親との面接、および学校の記録などの付随情報が一般的に含まれる。成人の場合、診断は一般的に成人との面接に基づいて行われ、両親や恋愛相手、同居人などの付随する面接で補うことができる。特に、ADHDを示す症状や機能障害の時系列を遡及的に再構築する必要がある場合には、上述のように、成人のクライアントに対するこのような付随情報は非常に望ましいものである。成人の診断には、心理測定学的に健全で、発達段階に適した評価尺度が必要であり、それは子供用に作られたものと同様で、自己報告および付随的報告形式を持つ。しかし、成人向けの尺度のほとんどは、まだ開発中か修正中であり、臨床家は、特に自己報告式の評価尺度の妥当性が研究によって裏付けられるまで、それらを慎重に使用する必要がある。有効な尺度が利用できるようになれば、臨床医は症状が発達上不適切な極限に達しているかどうかを確認するのに役立つだろう。
ADHDがアルコール関連の問題を引き起こすことを証明するためには、3つの条件を満たす必要がある。注意すべきは、個々の条件のどれもが因果関係を証明するものではないということである。因果関係を証明するための最低限の条件として、3つの条件をすべて同時に満たす必要がある。また、これらは因果関係を証明するための3つの最低条件に過ぎない。後述するように、他の条件や考慮事項によって、因果関係の仮説が裏付けられることもあれば、矛盾することもある。ADHDとアルコールの因果関係を証明するための最低条件は、以下の3つである。
原因（すなわちADHD）が結果（すなわちアルコール摂取）に先行していなければならない。
ADHDとアルコールの使用、乱用、または関連する問題には相関があり、その相関は理論的または応用的な立場から考察を義務づけるほど大きくなければならない。
ADHDは、アルコール関連の問題をもっともらしく引き起こす可能性のある他の変数とは独立した、独自の原因でなければならない。
第四に、ADHDとアルコール使用の関係を媒介するメカニズムについての理論があるとよいが必須ではない考慮事項である。以下のセクションでは、因果関係に必要な3つの条件に関連するデータについて議論する。このような因果関係を媒介または影響する可能性のあるメカニズムについては、"ADHDとアルコール使用・乱用の媒介者 "のセクションで議論する。
ADHDの正式な診断には7歳以前に問題が明らかになることが必要であり、7歳児はアルコールに関する逸脱行動をほとんど示さないことを考えると、原因が結果に先行する（すなわち、ADHDがアルコール使用に先行する）という要件は容易に満たされる。ADHDの認識と飲酒の開始との間の典型的な時間の長さは、アルコール関連の問題を予防するための介入の十分な機会を提供することは注目に値する。ADHDの子供および青年とその家族に対するいくつかの非薬理学的介入、たとえば効果的な子育てのトレーニングは、ADHDの人々のアルコール関連問題の発生率を減らすことが期待できる（例、 Robbins and Szapocznik 2000）。ADHDの薬理学的治療が将来の物質乱用防止に果たす役割については、議論のあるところである。いくつかの有望な初期結果（例えばBiederman et al. 1999）があるにもかかわらず、ADHDの薬理学的治療の長期的な効果は十分に理解されていない（Pelham et al. 1998）。
ADHDがアルコールの使用や乱用に寄与していると推論するための第2の条件として、ADHDとアルコール使用には相関があることが必要である。ただし、注意すべきは、相関が因果関係を証明するのではなく、因果関係が相関を意味することである。したがって、相関はADHDとアルコール使用の因果関係を推論するための3つの最低条件のうちの1つである。
一見したところ、ADHDとアルコール使用の相関関係を示す証拠はまちまちである。しかし、青年期初期のアルコール使用、成人期初期のアルコール乱用・依存に関するデータを注意深く調べると、ADHDとアルコール使用には意味のある相関があることが示唆される。
ADHDと診断された子供と対照の子供を8年間追跡調査したある研究（すなわち、前向き縦断研究）では、平均年齢14.9歳の時点で、ADHDの子供の40％がアルコールを使用していたが、対照の子供では22％だけだったことがわかった（Barkley et al. 1990）。この知見は、ADHDがアルコール使用の早期開始と関連していることを示唆している。一方、若年成人（平均年齢25歳）を対象とした研究では、ADHDの人（92％）とADHDでない人（95％）の間でアルコール使用率に差がないことがわかった（Weiss and Hechtman 1993）。これらの割合は、一般人のアルコール使用割合と同様であり、臨床的な意味はほとんどない。したがって、参加者の年齢を考慮せずにこれらの研究や他の研究を総合すると、ADHDとアルコール使用の相関を示す証拠はまちまちであり、弱い可能性があることが示唆される。しかし、アルコール使用は若年成人にとって「正常な」行動であり、後年のアルコール関連問題に対する予測力は限定的であると主張することもできる。逆に、青年期における早期のアルコール使用の開始は、その後の人生におけるAOD関連の問題の強い予測因子である（Clayton 1992）。したがって、青年期早期のアルコール使用の意味合いは、若年成人期のアルコール使用の意味合いよりも重要であると考えられる。
思春期および若年成人期のアルコール使用率の上昇は、必ずしもADHDの人がより多くの問題を経験することを意味しないが、アルコール使用障害（すなわち、アルコール乱用および依存）の率の上昇は、ADHDとAOD関連問題の間の関連性の明確な徴候である。そのため、研究者たちは、ADHDのある人とない人のアルコール使用障害の割合を調査している。ADHDを持つ青年（平均年齢14.4歳）のある研究では、マッチさせた対照群（すなわち16％）と比較して、アルコール使用障害の診断率（すなわち15％）に統計的に有意な差は見られなかった（Biederman et al.1997）。しかし、若年成人（平均年齢25歳）の研究では、ADHDの参加者の約44％がアルコール乱用または依存の基準を満たしたのに対し、対照群の参加者は27％だった（Weiss and Hechtman 1993）。同じ研究で、ADHDの有無にかかわらず若年成人のアルコール使用率は同程度であったことから、この結果は、ADHDの人は障害のない人に比べてアルコールを過剰に使用する可能性があることを示している。また、AODの使用から乱用への移行は、ADHDの人の方が障害のない人よりも早いこと、そしてAODDはADHDの人（すなわち19歳）の方がADHDのない人（すなわち22歳）よりも早い年齢で現れることも注目される（Wilens 1998）。これらの知見はADHDとアルコール関連問題との関連を支持するものであるが、他の縦断的研究ではこれらの知見と矛盾しており（例えば、Lambert and Hartsough 1998; Mannuzza et al. 1993）、この問題はさらなる研究を必要とするものである。
ADHDのある青年とない青年の間でアルコール使用障害の割合に差がないという事実は、アルコール使用障害の診断基準が青年にとって発達上適切でない可能性を示しているのかもしれない（Bukstein and Kaminer 1994）。青少年の研究では、AODの診断ではなく、大量飲酒の尺度を用いることがより適切であるかもしれない。たとえば、「大量飲酒」（すなわち、1回に5杯以上の飲酒）という概念は、アルコール関連問題または将来のAODDのリスクが高い人々を特定するかもしれないが、ほとんどの場合、現在AODDの診断基準を満たさない。また、カテゴリー的な尺度（例えば、むちゃ飲みやAOD診断）ではなく、連続的な尺度（例えば、1回に飲んだ典型的な飲酒数）を用いることで、青年期における飲酒パターンの違いに対してより敏感に反応できるかもしれない（BuksteinとKaminer 1994）。
要約すると、ADHDとAOD関連診断の間には相関があるが、この現象は主に成人期に顕著に現れるようである。また、ADHDとアルコール使用との間にも相関があるようだが、これは青年期初期に顕著に現れることがほとんどである。青年期中期から後期にかけてのADHDとアルコール使用の明確な関連性を証明するためには、より年齢に適した、あるいは大量飲酒の測定など、集団の違いに敏感な測定法を用いたさらなる研究が必要であろう。
ADHDがアルコール関連問題の原因とみなされるために必要な第3の条件は、ADHDの存在が独立して（すなわち、他の共存する障害がない状態で）それらの問題を予測することである。ADHDとアルコールとの関連に交絡するものとして最も頻繁に示唆される併存障害は、素行障害（CD）、またはより広く、小児期の攻撃性と反抗挑発障害、青年期のCD、成人期の反社会的パーソナリティ障害（ASPD）を含む反社会的行動スペクトラムである。ADHDの子どもを思春期まで追跡調査した臨床サンプルでは、AODDの割合の上昇は、CDを発症した子どもの間でのみ認められた（例： Barkley et al. 1990; Gittleman et al. 1985）。中年および後年の青年におけるこの知見は、AODリスクの根底にあるのはADHDではなくCDであるという結論につながった。しかし、AODDの原因としてADHDを排除しない、他のもっともらしい説明もある。例えば、CDとAODDの診断基準が混同していたり、思春期にこれらの障害が高い割合で併発し、分離できない場合がある。したがって、ADHDはCDとAODDの両方を引き起こす可能性があり、したがって、AODDの正当な原因因子である可能性もある。現時点では、このような主張は推測に過ぎず、ADHD、CD、AODDの複雑な因果関係を解明するためには、縦断的データの適切な分析が必要であろう。
成人におけるADHDとAODDの併存性に関する文献の包括的レビューにおいて、Tucker（1999）は、ADHDの診断それ自体がAODDのリスクを高めるようであると述べている。しかし、Tuckerは、リスクの上昇は、うつ病や不安症などの他の精神疾患と関連したものとほぼ同じ大きさであるとも結論付けている。ADHDと他の精神疾患の併存さえ、成人におけるアルコール関連問題の割合の実質的な上昇とは関連がなかった（Wilens 1998）。この一般的な知見の例外は、行為障害と反社会的人格障害であり、ADHDがこれらの症状のいずれかと併発した場合、AODDを発症するリスクが大幅に上昇するためである（Tucker 1999）。双極性障害の併発も、AODDのリスクを高める可能性がある（双極性障害とAODDの関係については、本号のSonneとBradyによる論文、103-108頁を参照されたい）。
ADHD、CD、AODDの強い関連性を考えると、CDとADHDの関係についてさらにコメントする価値があるかもしれない。CDは、無責任、嘘、犯罪、攻撃性など、社会規範の重大な違反によって特徴づけられる。(CDとアルコール使用や乱用との関連については、本号のClarkらによる論文、109-115頁を参照されたい)。ADHDを持つ子供の約25パーセントと青年の50パーセントは、CDの診断基準も満たしている（Barkley 1998）。さらに、CDを持つ人の少なくとも70パーセントはADHDの診断基準を満たす。CDのほとんどの症例は青年期に限られるが、ADHDの症状と一致する小児期の行動アンダーコントロールのパターンから始まる生涯持続性の経過を示す人もいる（Moffitt 1990; Moffitt et al.2002 ）。CDの早期発症と持続的な症状を持つ人々は、他者の権利とニーズを無慈悲に無視することを特徴とするASPDの診断基準をしばしば満たす。ASPDの人は、予後が最も悪い、つまり、AOD関連の問題の可能性が最も高く、深刻度が最も高い(Frick 1998; Moffitt et al. 2002)。したがって、CDやASPDとADHDの併存状況やCD症状の発症年齢を明らかにすることは、アルコール関連問題の予防や治療において重要であると思われる。
このように、ADHDとAODDの関連は、重度の行動問題を持つ人々において最も顕著に現れると考えられる。しかし、注意点として、このテーマに関する研究のほとんどは、重大な選択バイアスを持つ可能性のある研究に基づいている。例えば、臨床集団における精神疾患とAODDとの関連は、紹介パターンがより重症の症例に選択バイアスをもたらす可能性があるため、慎重に見る必要がある（Tucker 1999）。したがって、外向性の行動問題（例えば、素行症スペクトラム障害）を持つ人々が青年の研究で過剰に代表される可能性があり、内向性の障害（例えば、不安やうつ病）を持つ人々が成人の研究で過剰に代表される可能性がある。より代表的なサンプルを含む研究では、必ずしも反社会的行動と関連しないADHDとAODの関連性を見出すことができるかもしれない。例えば、ADHDからAODDに至る経路が少なくとも2つ存在する可能性がある。すなわち、早期発症のAODDは多動性／衝動性（およびおそらく反社会的行動）と関連し、後期発症のAODDは不注意（およびおそらく不安またはうつ病）と関連する可能性がある。
ADHDとアルコール使用の間に因果関係があると仮定すると、ADHDおよびAODDを有する患者に対する最も適切な治療の選択に関連する重要な問題は、様々な要因がADHDとAODDの関係の根底にあるか、またはそれを媒介する可能性があるということである。そのような媒介因子として、特定の脳内化学物質（以下に記述）、アルコール関連問題の発症に対する相対的な感受性、および社会病質 sociopathy レベルを含むいくつかの因子が示唆されている。
臨床神経科学は、ADHDとアルコールの使用および乱用との間の脳ベースの関係の可能性をいくつか明らかにし始めている。特に興味深いのは、ADHDのドーパミン仮説（Solanto 2002）と、AODDの発症における内側前脳ドーパミン系の役割（Hyman and Malenka 2001）である。ごく簡単に言えば、ADHDのドーパミン仮説は、前脳の脳内化学物質ドーパミンのレベルが低いと、注意や衝動の制御に関連する実行機能に問題が生じると仮定しているのである。この仮説は、脳スキャンの研究や、ADHDの治療に成功した多くの薬剤が脳内のドーパミンのレベルを上昇させるという事実から支持されている。この仮説やその他の関連する仮説は、ADHDが、どのような行動が "正常 "とみなされるかについての社会的な期待だけに基づく現象ではなく、脳に基づく障害であるという考え方を明確に支持している。さらに、これらの仮説は、ADHDの薬理学的治療にとって重要な意味を持つかもしれない（ただし、障害が脳に基づくからといって、薬理学的介入のみが適切であるというわけではないことを強調しておきたい）。
ドーパミン系もまた、アルコールの脳への作用の一部を媒介することが示唆されており、したがって、アルコール使用障害の発症に関与している可能性がある。したがって、ドーパミン系の障害は、ADHDとアルコール使用障害の両方の根底にあり、したがって、この2つの障害の関連に寄与しているかもしれない。
ADHDとAODDの間のもう一つの可能な仲介メカニズムは、ADHDの人はAOD関連問題に対する閾値が低いかもしれないということである。例えば、ADHDの人は、一般的に衝動制御のベースラインレベルが低い。その結果、ADHDのない人と比べて、より少ないアルコールを摂取した後（すなわち、より低い血中アルコール濃度で）、アルコールの有害な影響（例えば、運転能力の低下）を経験することになる。同様に、ADHDに関連する不注意のレベルが高ければ、アルコールの有害な認知作用が増強される可能性がある。
また、ADHDの患者は、ADHDまたは併発する条件に関連した苦痛を自己治療するためにAODを使用する可能性がある（Wilens 1998）。したがって、医師がクライアントの主観的苦痛のレベル、およびその苦痛を和らげるためにAODsを使用することのコストと利益に関する信念を評価することは価値があるかもしれない。
最後に、ADHDの子どもは一般に社会的欠陥と学業上の問題を経験し、これらの問題はADHDとアルコール問題をつなぐ媒介連鎖において重要な役割を果たす可能性がある。親や教師が適切な介入を行い、よりよい社会構造と学業支援を提供することで、AODDを発症する可能性を含め、ADHDに関連する多くの問題を予防できるかもしれない(Clayton 1992)。
CDとASPDを併発する人々には、ADHDとアルコール使用を結びつける2つのメカニズムがあるかもしれないと主張する研究者もいる(Frick 1998)。ADHDと社会病質はともに、父親のアルコール依存症の割合が高く、ASPDの家族歴があることと関連している(Barkley 1998)。この場合、社会病質的な無責任さからくる欲望の放縦が、アルコール摂取率やアルコール関連問題の発生率を高くしているのかもしれない。
あるいは、ADHDとCDを併発する人々の極端な衝動性に関連した低い行動制御が、AODD問題の上昇を説明する可能性もある。このように、ADHDとCDを併発する人々は、"超衝動的 "とみなされるかもしれない。これらの競合する、しかし相互に排他的ではない仲介理論をよりよく理解するために、社会病質および衝動性を別々の次元として測定しモデル化する研究が必要である。
不注意、衝動性、無愛想/無感情な状態に関連するユニークな治療上の意味を理解することは、ADHDとアルコール使用の関連を解く鍵の1つとなるかもしれない。残念ながら、現在のCDの診断基準では、衝動性とCA特性 callous/unemotional states の区別が曖昧になっている。
利用可能なデータのほとんどは、ADHDがアルコール関連問題の予防と治療に有害な影響を及ぼすことを示唆している。例えば、AODDの予防で最もよく使われるアプローチの1つは、自制心と適切な問題解決を改善するために考案された認知療法である。残念ながら、これらの認知的手法はADHDの子供には効果がなく（Pelham et al. 1998）、ADHDの青年に対する効果はほとんど研究されておらず（Smith et al. 2000）、ADHDの成人におけるこの治療に関するデータもない。したがって，AODDsを予防するためのプログラムのほとんどは，子どもには効果がなく，青年や成人のADHDには効果が不明な要素を含んでいる。その結果、認知療法に基づく予防的介入において、ADHDの人々がAODDsを効果的に予防するためには、彼ら特有のニーズに特に適合した補足的介入が必要となる可能性がある。いくつかの有望な心理社会的介入は、ADHDの小児および青年において経験的な支持を得ている（Pelham et al. 1998; Smith et al. 2000）。これには、適切な監督、行動臨界を用いた発達段階に応じた規則の一貫した強制、3 学校や仲間との成功の促進、親による適切なコミュニケーションと行動（特にAOD使用に関する）の模範が含まれる（Clayton 1992）。
予防が失敗した場合、AODDを発症したADHDの人は、ADHDでない人と比べてAODDの治療で悪い結果を出す。ある研究では、ADHDの人は、ADHDでない人に比べて、AODDから回復するのに2倍以上の時間がかかりました(Wilens 1998)。同様に、CarrollとRounsaville（1993）は、未治療のADHDを持つ患者のAODD治療成績が悪いと報告している。この現象に対する1つの可能な説明は、ADHDの人はADHDでない人に比べて、より広範囲のAOD関連問題を示す（すなわち、より重度のAOD使用）傾向があり（例えば、Molina et al. 2002; Thompson et al. 1996）、ひいては、より悪い治療成績と関連している（Clayton 1992）、ということである。
AODD治療におけるADHD患者の予後不良のもう一つの可能な説明は、不注意と衝動性という中核的欠陥のために、これらの患者が認知療法または半構造化グループ療法に基づく標準的治療に対する反応が悪い可能性があることである。ADHDの中核症状を中枢神経刺激薬で効果的に治療すれば、患者は標準的なAODD治療により適応するようになるかもしれない。しかし、中枢神経刺激薬はADHD患者の約70％に有効であり、AODD治療に反応しない可能性のある相当数のクライエントを残している(Barkley 1998)。さらに，ADHDとAODDを併発した青年または成人に対する中枢神経刺激薬治療の効果については，有益であるか有害であるかにかかわらず，限られた情報しかなく，コンセンサスが得られていない。一部の著者は，中枢神経刺激薬治療に対して注意を喚起し，別の薬理学的アプローチを提案している（Riggs 1998）。また，十分にモニターされた中枢神経刺激薬の使用を提唱する者もいる（Wilens 1998）。
ADHDの中核症状の治療に加え、もう1つの考慮点は、ADHD患者の家族で観察される高いストレスレベルと、AODDの予後不良に対する家族機能の低下の寄与である(Clayton 1992)。また、ADHDの子供を育てるストレスが親のAODDからの回復を損なう場合など、ADHDがAODDの治療成績に間接的に影響を及ぼすこともある（Pelham and Lang 1993）。したがって、ADHDとAODDに関連する問題に同時に対処する心理社会的介入が強く必要とされている。ADHDとAODDの両方を持つ患者ではテストされていないが、AODDの治療で有効であることが証明されているいくつかの有望な選択肢は、短期間の戦略的家族療法（Robbins and Szapocznik 2000）および動機づけ面接（Miller 1998）などの刺激的、柔軟、かつ魅力的な介入である。これらの治療法や他の治療法の研究により、ADHDとアルコール使用の関連についての理解が深まり、最終的にはADHDとAODDsの併発の予防と治療の改善につながる可能性がある。
要約すると、ADHDのクライエントに対応する専門家は、高レベルの不注意、衝動性、あるいはCDやASPDを併発するクライエントの間では他者への冷淡さ callous といった、1つ以上の共通の問題症状群から生じる内的および対人的機能障害に備えなければならない。さらに、取り組むべき具体的な問題や適切な治療方法は、クライエントによって異なる可能性が最も高い。したがって，ADHD-IAサブタイプの人々は，ADHD-HIサブタイプの人々とは異なる病歴，予後，治療の必要性を持っているかもしれない。CDまたはASPDが共存し、臨床像に無愛想/非感情的な特徴が加わる場合、これらの特徴も治療計画において考慮されなければならない。ADHDのサブタイプが異なる患者が治療に対して異なる反応を示すかどうかは、まだ研究によって決定されていない。しかし、CDやASPDを併発したADHD患者の治療成績が悪いことは明らかである(Barkley 1998)。
臨床研究者とAODDサービス提供者は、ADHDとAODDの併存に備える必要がある。AODDの治療を受けている患者のうち、ADHDの割合は少なくとも25％であり、ADHDと診断された成人の20～50％はAODDの基準を満たしている。さらに、予防の対象となる高リスク集団では、ADHDの割合が50％にもなる可能性がある。ADHDがどの程度AODの問題を引き起こすかについては、現在議論の余地がある。しかし、ADHDは明らかにAODの使用に先行するため、ADHDを持つ子供および青年は、特にADHDを持つ個人の固有のニーズに対処するために予防プログラムに修正を加えた場合、AOD予防の良い対象集団となる可能性がある。二重診断の青年および若年成人に対して標準的な臨床治療を提供するAODD治療プログラムは、ADHDおよび関連する併存障害、特にCDおよびASPDの適切な評価と治療も提供するべきである。中枢神経刺激薬などの薬物による治療は、AODD集団においてより多くの研究が必要であるが、多動性、衝動性、および不注意という中核的欠陥から生じるAOD治療の前向きな結果に対する障壁を克服するのに役立つ可能性がある。心理社会的介入は、ADHD患者の特定の認知および対人様式に合わせて調整されるべきであり、これらの患者の多くがAODsも使用している可能性を考慮すべきである。有望ではあるが、まだ検証されていない、そのようなクライアントに対する介入には、短期戦略療法および動機づけ面接が含まれる。
ヒトと同様にげっ歯類においても、効率的な強化学習は腹側被蓋野 ventral tegmental area（腹側被蓋野）ニューロンから放出されるドーパミン（DA）に依存している。マウスの脳切片において、低濃度のGABAB受容体アゴニストは腹側被蓋野-ドーパミンニューロンの発火頻度を増加させ、高濃度の発火頻度は減少させることが明らかにされている。しかし、バクロフェンがヒトの強化学習に影響を与えるかどうかは不明である。本研究では、高親和性GABAB受容体アゴニストであるバクロフェンの低濃度および高濃度経口投与による金銭報酬を伴うギャンブル課題への影響を、34名の健常人ボランティアによる二重盲検試験で検証した。低用量（20 mg）のバクロフェンは、報酬関連学習の効率を高めるが、金銭的損失の回避には影響を与えなかった。一方、高用量（50 mg）のバクロフェンは、学習曲線に影響を与えなかった。課題終了時、20mgのバクロフェンを投与された被験者は、対照群と比較して、最も高い確率で金銭を獲得できる記号をより正確に選択した（89.55 ± 1.39 vs. 81.07 ± 1.55%, p = 0.002）。この結果は、バクロフェンが低濃度でドーパミンニューロンの抑制を引き起こし、ドーパミンレベルを増加させ、その結果、強化学習を促進するというモデルを支持するものである。
ソーンダイクは「効果の法則」という論文の中で、次のように規定している。「同じ状況に対してなされたいくつかの反応のうち、動物が満足を伴うかそれに密接に続くものは、他の条件が同じであれば、その状況とより強く結びついており、その状況が再現されると、より再現しやすくなる」（Thorndike，1898）。それ以来、中脳辺縁系ドーパミン（DA）系が「報酬予測エラー」をコード化することでこの学習に関与していることが示唆されている（Schultz et al.、1997）。中脳辺縁系ドーパミンシステムは腹側被蓋野（VTA）に端を発し、側坐核（NAc）および前頭前野に投射している。生理的条件下では、中脳辺縁系投射は、種の存続に重要な食物や性などの自然報酬に応答してドーパミンを放出する。この過程は、生物にとって報酬が得られる状況を学習することが重要であることを反映している(Balland and Luscher, 2008)。外部から報酬が与えられると、ドーパミンニューロンは、現在の状態の値が多幸感や喜び(Balland and andLuscher, 2008) ではなく、予測 (Schultz et al., 1997) よりも良いか悪いかを示す強力な学習シグナルを引き出す。そのため、このシグナルによって予測手がかりを迅速に獲得し、報酬獲得に成功する効率的な行動をとることができる（Bechara et al.、1998）。
このシステムがドーパミン機能の変化によって薬理学的に調節されうるという証拠が、Pessiglione et al.によって示されている(2006)。彼らの研究では、ヒトのボランティアが金銭の得失を伴う学習課題を行い、機能的磁気共鳴画像（fMRI）が収集された。L-DOPAによって中脳皮質辺縁系ドーパミンが増強されると、被験者はより速く学習し、より多くの金銭を獲得することができた。逆に、ハロペリドールによってドーパミンシグナルが阻害されると、参加者は対照群に比べて学習速度が遅くなり、獲得金額も少なくなった。興味深いことに、参加者が損失条件にあるときには学習曲線のシフトは観察されなかった。このことは、回避的学習には他のプロセスが関与していることを示唆している。アイオワ賭博課題を用いた別の研究でも、腹側線条体の活性化がfMRIによって示されている(Li et al., 2010)。
ドーパミンが学習に及ぼす影響は、行動の計画や意思決定に関わる回路の中皮質辺縁系を調節することで説明できる。多くの哺乳類では、行動の価値を予測するために少なくとも2つのシステムが存在する：与えられた状況を受け止め、結果を予測し、その結果を評価する計画システムまたは明示システム、与えられた状況を受け止め、取るべき最も記憶に残る行動を特定する習慣システムまたは暗黙システム(Redish et al., 2008)である。柔軟計画系には、腹内側線条体、大脳辺縁系内側前頭前皮質、眼窩前頭前皮質、嗅内皮質、海馬が含まれ、腹側被蓋野からのドーパミン入力が関与している。習慣系には背外側線条体、内側前頭前皮質、頭頂葉が含まれ、黒質緻密部（SNc; Redish et al.、2008）からのドーパミン入力が関与している。このように、中脳皮質辺縁系は意思決定や計画立案時に予測された結果の価値を評価する上で中心的な役割を担っている。ドーパミン系による予測値の過大評価は、意思決定システムを変化させ、嗜癖行動につながる可能性がある（Redish et al, 2008）。また、背側線条体へのフィードバックループを介した側坐核による習慣系の増強も、自動的な意思決定、さらには依存症につながるメカニズムである可能性がある（Koob and Volkow, 2010）。したがって、ドーパミンを調節することで評価や意思決定がどのように変化するかを理解することは、意欲的行動や嗜癖を理解する上で非常に重要な意味を持つ。ここでは、GABAB受容体アゴニストであるバクロフェンを用いてドーパミン放出を薬理学的に調節することを提案し、この調節が道具学習課題に与える影響を観察する。
バクロフェン（p-chlorophenyl-GABA）は、高親和性のγ-アミノ酪酸B型（GABAB）受容体アゴニストとして作用する。鎮痙薬としての主な作用は、K+伝導を増加させ、シナプス後抑制をもたらすことによるものである (Cruz et al., 2004; Katzung, 2009)。さらに、バクロフェンは、脳と脊髄におけるCa2+の流入と興奮性伝達物質の放出確率を減少させることにより、シナプス前抑制を引き起こす（Katzung, 2009）。興味深いことに、バクロフェンは腹側被蓋野ニューロンを標的とすることで、中脳皮質辺縁系におけるドーパミン放出を調節する可能性もある(Lomazzi rt al., 2008）。Cruz et al.（2004）によって提案された最近のモデルは、バクロフェンの高用量によるドーパミン活性の双方向制御を示すものである。このモデルでは、低用量のバクロフェンが、ドーパミンニューロンの活動を一部制御しているγ-アミノ酪酸（GABA）ニューロンを優先的に阻害し、ドーパミンニューロンの抑制が解除される。逆に、高用量のバクロフェンはドーパミンニューロンの発火を抑制し、腹側線条体の側坐核への伝達物質放出を減少させる。この現象の説明として、GABAB受容体、Gタンパク質、RGSタンパク質、Gタンパク質ゲート型内向き整流カリウムチャネル（GIRK/Kir3）が高分子シグナル伝達複合体を形成し、異なる結合効率を示すことが考えられている（Lomazzi et al.,2008）。実際、バクロフェンの最大効果の50％をもたらす濃度（EC50）は、ドーパミンニューロンよりもGABAニューロンにおいて1桁低いことが示されている。したがって、低用量のバクロフェンはGABAニューロンの活動を優先的に抑制することになる（Cruz et al, 2004; Labouebe et al, 2007）。
本研究では、健常者における報酬信号（ドーパミンニューロンの発火）の予測誤差が、バクロフェンの増量によって調節されるかどうかに焦点を当てた。低用量のバクロフェンはドーパミンニューロンの抑制を解除し、最終的にはドーパミン放出を増加させ、行動的な道具学習過程をより効率的にすると予測した。逆に、高用量ではドーパミンニューロンが抑制され、その結果、学習速度が低下することが予想された。
本研究では、バクロフェンの腹側被蓋野への影響に関するネズミのモデル（Compendium Suisse des Medicaments, 2011）にヒントを得て、GABAB受容体作動薬バクロフェンが、若い健康な男性ヒトにおいて報酬駆動型学習を有意に調節することを実証することができた。
今回使用した2つの投与量のうち、低用量のバクロフェン投与群でのみ、道具学習の増強が観察された。20mgのバクロフェンを投与された参加者は、他の2群に比べ、お金を稼ぐ確率が最も高い刺激を選択する頻度が有意に高くなった。この効果は、最初の6回の試行でプラセボ群に比べてこの群の学習曲線がより急峻になり、その後はより高いプラトーになることで反映されている。この時点から、すべてのグループが比較的安定した成績に達したが、20-mgグループの方が概して高い精度を示した。さらに、20-mgバクロフェン群の参加者は、他の群に比べ、課題終了後の獲得金額が多い傾向にあった（ただし、これは有意には至らなかった）。しかし、被験者は利得条件において間違った記号を選択してもお金を得ることができるため（お金を得る確率は0.2）、全体の金額は学習の信頼できる指標とはならない。
この結果は、ほぼ同じ学習課題を用いた最近の研究で、L-DOPAによって利得条件では学習が改善したが損失条件では改善しなかったという結果と一致している(Pessiglione et al., 2006)。この改善はfMRIで測定された線条体活動の増加と相関していた。同様の効果は、ギャンブルや買い物の問題を抱えるパーキンソン病の集団でも報告されている(Voon et al., 2010)。ドーパミンが報酬処理に関与していることは、現在ではよく知られている。予測誤差仮説によれば、ほとんどのドーパミンニューロンは、報酬の確率、大きさ、予測された報酬が期待される時間に明確に反応し、「報酬-予測誤差」（Schultz et al, 1997）を符号化する (Schultz, 2007)。さらに、ドーパミンニューロンの1/3は、報酬予測刺激と報酬の間のインターバルに、比較的ゆっくりとした、中程度の、しかし有意な活性化を示す。この活性化はリスクに応じて単調に変化し、予測された報酬と実際の報酬の間の不一致をコード化する可能性がある（Fiorillo et al, 2003）。このようなデータから、ドーパミンシグナルは、異なる報酬の手がかりに関連するリスクの不確実性を評価、確認し、最終的に学習するための学習課題の利得条件において重要な役割を果たす可能性が示唆された。バクロフェン20mgの効果は、線条体シナプスでのドーパミンの大量放出によるこのプロセスの強化、強力な学習シグナルとしての作用、腹側被蓋野ニューロン（Ungless et al, 2001; Saal et al, 2003; Borgland et al, 2004）、側坐核（Kourrich et al, 2007）および前頭前野ニューロン（Sun et al, 2005）におけるグルタミン酸依存性の可塑性の関与によって説明できるかもしれない。さらに、中脳皮質辺縁系ドーパミンシステム以外にも報酬のコード化に関与する脳構造が存在することを忘れてはならない。さらに、中脳皮質辺縁系ドーパミンシステム以外にも、眼窩前頭皮質、線条体、扁桃体からも識別情報が提供されている可能性がある（Schultz, 2010）。
ドーパミンアゴニストによる学習促進以外にも、腹側被蓋野系への強い抑圧作用で知られるドーパミン受容体拮抗薬ハロペリドールによる学習曲線の有意な減少が報告されている(Pessiglione et al., 2006)。同様に、バクロフェン50 mgの投与では、20 mgやプラセボと比較して学習速度が低下すると予想された。しかし、そのような効果は観察されなかった。この否定的な結果は、CSF中のバクロフェン濃度が低すぎる（0.5μM）ためにドーパミンニューロンが十分に抑制されない可能性が最も高いと思われる。発火を完全に停止させるためには、in vitroで100μMの濃度に達する必要がある（Cruz et al.、2004）。しかし、この濃度は実質的にほぼ10gのバクロフェンp.o.に相当し、これは通常の最大用量（80mg/日）より2桁高い用量である。さらに、これらの用法・用量は、各個人の薬物動態に強く影響される可能性もある。腹側被蓋野系を効率的に阻害するためには、最大投与量に近い濃度あるいはそれ以上の濃度が必要であるが、疲労感、筋力低下、頭痛などの副作用の発現により混乱が生じる可能性がある。
損失条件では3群間の差は観察されなかったが、これは以前のデータと一致する(Pessiglione et al., 2006)。ドーパミン作動性ニューロンは、嫌悪刺激に対して主に発火率を低下させて反応する(Ungless et al., 2004; Schultz, 2007)。しかし、最近の研究では、嫌悪刺激に反応して興奮または抑制されるドーパミンニューロンの異なる亜集団が同定されている(Brischoux et al., 2009; Matsuboto and Hikosaka, 2009)。したがって、抑制応答する下位集団は、回避刺激に対する予測誤差を符号化している可能性がある（Matsumoto and Hikosaka, 2009）。このようなニューロンは、腹内側SNcと腹側被蓋野に位置し、主に腹側線条体に投射しており、古典的に想定される報酬値を処理すると考えられている（Matsumoto and Hikosaka, 2009）。しかし、外側手綱核（Matsumoto and Hikosaka, 2008）や扁桃体（Parton et al, 2006）のような他の構造にも、報酬刺激と嫌悪刺激の両方に反応する神経細胞が存在する。これらの構造は、Pessiglione et al. (2006)や我々の研究で用いられたドーパミン操作の影響を受けることなく、損失条件の学習に寄与している可能性がある。
嫌悪条件におけるドーパミンニューロンの重要性については、今後の研究で検討し明らかにする必要がある。ヒトでは、健常者とパーキンソン病患者のfMRIによる同様の道具学習課題中のデータから、前島、背側線条体、前頭葉眼窩皮質を含む異なる脳ネットワークが負の結果からの学習に影響を与えることが指摘されている（Pessiglione et al, 2006; Voon et al, 2010）。腹側被蓋野のドーパミンニューロンは、回避的な事象で活性化するものもあるが、最も活性化するのは報酬に関するものである(Ungless et al., 2004)。あるいは、より具体的には、パーキンソン病における嗜癖行動は、強化の合図に対する反応が腹側（障害）から背側線条体に移行し、反応自体が行動-結果表現ではなく刺激-反応から支配されるようになることと関連しているかもしれない (Everitt and Robbins, 2005)。
嗜癖の神経回路において、中脳皮質辺縁系が重要な役割を担っていることは一般に認められている（Koob and Volkow, 2010）。これらの経路は、薬物曝露後長い時間を経ても嗜癖行動に関与している可能性がある（Luscher and Bellone, 2008）。依存性薬物は非常に異なる分子標的を持つが、いずれも中脳皮質辺縁系投射標的構造におけるドーパミン濃度の上昇を引き起こす（Luscher and Ungless, 2006）。さらに、乱用薬物は腹側被蓋野ドーパミンニューロンの興奮性シナプスを増強させるという強い証拠がある（Kauer and Malenka, 2007）。したがって、シナプス可塑性は、嗜癖患者において病的である道具学習の基礎となる細胞メカニズムである可能性がある（Balland and Luscher, 2008）。Gタンパク質共役型受容体（GPCR）に結合する薬物は、モルヒネ、δ-9-テトラヒドロカンナビノール（THC）、GABAB受容体作動薬であるγ-ヒドロキシ酪酸（GHB；Luscher and Ungless, 2006）などの嗜癖性薬物の第一群に属する。これらの薬物の作用は、通常ドーパミンニューロンを抑制するGABA介在ニューロンに対して優先的に作用する。したがって、GABAニューロンの抑制は、ドーパミンニューロンの正味の活性化とドーパミン放出の増加をもたらすが、このメカニズムはdisinhibitionと呼ばれる。
上記のように、低用量のバクロフェンはドーパミンニューロンを優先的に抑制し、報酬シグナルの学習を増加させるため、嗜癖性を有すると考えられる。しかし、GHBとは対照的に、同じGABAB-受容体アゴニストであるバクロフェンでは、嗜癖行動はあまり観察さ れない（European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, 2010）。この明らかな矛盾は、GABAB受容体に対する親和性の違い（バクロフェンは高親和性、GHBは低親和性；Cruz et al, 2004）により説明することが可能である。したがって、バクロフェンの典型的な治療用量は、特に反復投与された場合、生理的なドーパミン発火を抑制するのに十分であると考えられ、バクロフェンが通常乱用されない理由を説明できる（Labouebe et al, 2007）一方、GHBの典型的な娯楽的使用で得られる濃度は腹側被蓋野GABAニューロンに対してより優先的な影響を与えると考えられる。
この解釈と一致するように、げっ歯類の研究は、バクロフェンが多くの薬物の自己投与を減少させることを示し（Brebner et al., 2002）、ヒトにおいて推定上の抗渇望化合物とみなされている（Cousins et al., 2002）。比較的低用量（30mg/日）のバクロフェンを用いた二重盲検比較試験で、アルコール依存症患者の断酒と脱落に対するプラセボに対する効果が示されているが（Addolorato et al., 2007）、ほとんどの事例報告では、同じ効果を得るために120mg/日まで用いられている（Ameisen, 2005; Agabio et al., 2007; Bucknam, 2007）。また、80mg/日という比較的高い用量で、タバコの消費量が減少したこともよく知られている（Franklin et al.、2009）。しかし、他の研究では、症状の緩和がわずかであることが報告されており、これらのレジメンの有効性については、依然として議論の余地がある（Garbutt et al., 2010） 患者のアドヒアランス（バクロフェンの半減期が短い）および疾患の不均一性（例えば、不安な集団と非不安な集団）が、これらの研究を制限している可能性がある。したがって、薬物断絶の開始、緩和、維持に役立つとされる抗渇望化合物としてのバクロフェンの可能性は、依然として大いに議論されている話題であり、さらなる臨床研究が必要であることは確かである。
我々の無作為化二重盲検プラセボ対照試験により、金銭報酬を伴う道具学習課題において、バクロフェン20mgを単回投与した健康な被験者に正の強化が生じることが明らかになった。この投与量では、プラセボ群と比較して、金銭を得る確率が最も高い刺激を選択する効率が高かった。これらの結果は、報酬刺激に対するバクロフェンによる予測誤差学習信号の強化を示唆しており、低用量のバクロフェンによってドーパミンニューロンの活性化が促進されるというin vitroの研究結果を裏付けている。しかし、これらのメカニズムは、fMRIや carbon-11で標識したバクロフェンを用いて確認する必要があり、最終的には、中脳皮質辺縁系ドーパミンシステムと関連領域の活性上昇と我々の知見を関連づけることになる。一方、バクロフェン50mgという高用量では、学習には影響がなかった。このような知見は、in vivoで腹側被蓋野報酬系を効率的に抑制し、最終的に抗渇望治療として機能させるためには、さらに高用量が必要であることを示唆している。
