- Wolfgang, A. S., Fonzo, G. A., Gray, J. C., Krystal, J. H., Grzenda, A., Widge, A. S., Kraguljac, N. V., McDonald, W. M., Rodriguez, C. I., & Nemeroff, C. B. (2025). MDMA and MDMA-Assisted Therapy. American Journal of Psychiatry, 182(1), 79–103. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20230681
要旨 MDMA（すなわち、3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン）は、一般に「エクスタシー」または「モリー」として知られ、1970年代からレクリエーションと治療の両方の場面で使用されてきた。食品医薬品局（FDA）は2017年、MDMA-Assisted Therapy（MDMA-AT）を心的外傷後ストレス障害（PTSD）に対する画期的治療薬に指定したが、FDAは2024年に最初の新薬申請を却下した後、追加の第3相試験を要求している。他のサイケデリックとは異なり、MDMAは自我機能と認知・知覚の明晰さを維持しながら、信頼と自己憐憫の高まりという向社会的主観的効果を独自に誘発する。非医療的環境における娯楽的使用は、特に不純物や適切な予防措置なしに使用された場合に、依然として害を引き起こす可能性があるが、娯楽的使用の研究から導き出される結論は、多くの交絡によって制限されている。このため、レクリエーションでの使用に関連するエビデンスを治療での使用に外挿できる範囲は特に限定される。かなりの数の予備的証拠が、管理された臨床環境で投与されたMDMA-ATがPTSDの安全かつ有効な治療法であることを示唆している。心理療法に支えられた3回のMDMA投与を含むMDMA-ATのコースの後、PTSD患者の67％～71％がMDMA-AT後に診断基準を満たさなくなったのに対し、プラセボ支援療法では32％～48％であり、その効果は長期追跡調査でも持続している。本総説の主な目的は、非臨床環境におけるレクリエーション的使用の証拠と、管理された臨床環境における医薬品グレードのMDMAを用いたMDMA-ATとを区別することである。本総説ではさらに、治療効果の基礎となるMDMAの推定される神経生物学的メカニズム、MDMA-ATの臨床的エビデンス、公衆衛生と政策のレベルでの考察、および今後の研究の方向性について述べる。
MDMA-ATの研究とその背景
MDMA（3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン）は、通称「エクスタシー」や「モリー」として知られるが、近年では主に心的外傷後ストレス障害（PTSD）の心理療法を補助する治療法（MDMA-AT）として研究されている。75–125mgのMDMAを投与するランダム化臨床試験8件では、プラセボ群や40mg以下の低用量MDMAを投与された群と比較して、中等度から大きな効果量（Cohen's d=0.70–0.91）を示した。FDAは2017年にMDMA-ATを「画期的治療」に指定し、2022年からは臨床試験外でもFDA規制下での治療が可能となった。しかし、2024年初頭の新薬申請は、第3相試験の設計上の限界を理由に承認されなかったため、改訂版の試験が求められている。
MDMAに関する証拠は、非臨床環境での潜在的な害と、臨床環境でのMDMA-ATの有効性とリスク低減の2つの側面に分かれる。これらを混同することは、非臨床環境でのリスク過小評価や臨床環境での効果過大評価につながる恐れがある。MDMA-ATの有効性を評価するには、非臨床環境での使用と臨床環境での使用の違いを明確に区別する必要がある。
MDMAは1912年に化学者アントン・ケリッシュにより合成されたが、その精神活性特性が注目されるのは1970年代以降である。1960年代には類似物質であるMDAが精神療法の補助として使用されていたが、MDAが規制対象となった後、MDMAが非公式に使用されるようになった。アレクサンダー・シュルギンが1976年にMDMAの試験を開始し、心理療法に導入した。1985年には初めて臨床での使用報告がなされ、MDMAは感情表現の促進やトラウマの記憶回復に有効とされたが、同年に規制物質スケジュールIに指定された。
この決定を受け、1986年に非営利団体MAPSが設立され、MDMA-ATの科学的基盤を構築する努力が続けられている。MAPSはPTSD治療のためのすべてのランダム化試験を支援し、2024年には新薬申請を目指す形で活動を続けている。今後の課題として、MDMA-ATの科学的基盤の強化、公衆衛生や政策レベルでの議論、さらなる臨床研究が挙げられる。
MDMAの特性と臨床的特徴
分類と主観的効果
MDMAは一般に「古典的幻覚剤」ではなく、「非古典的幻覚剤」に分類される。古典的幻覚剤（LSDやシロシビン）は、強い視覚的変化、霊的体験、自我の喪失、一体感などを引き起こすが、MDMAはこれらの効果を示さない。MDMAの主な効果は、ポジティブな気分、高揚感、外向性の増加であり、これらは古典的幻覚剤の作用機序である5HT2A受容体アゴニズムに依存しない。また、MDMAは自己慈悲を高め、共感や社会的つながりの感覚を増幅させる「エンパソジェン」または「エンタクトゲン」として特徴付けられる。
客観的効果
MDMAは急性の交感神経模倣効果を引き起こし、血圧、心拍数、体温の上昇、および瞳孔拡大をもたらす。これらの効果は用量依存的であり、MDMAの代謝を担うCYP2D6の活性により影響を受ける。ランダム化二重盲検試験では、MDMA、LSD、アンフェタミンは同様の生理学的反応を示すが、心拍数と血圧の増加パターンには差異がある。
薬理学と神経科学
MDMAは主にセロトニン再取り込みを阻害することで作用するが、ノルエピネフリンとドーパミンにも影響を及ぼす。加えて、MDMAはオキシトシン分泌を4倍に増加させる特性を持ち、この効果は他の薬物では見られない。オキシトシンの作用により社会的報酬学習が一時的に強化され、信頼感やつながりの感覚が高まる。一方で、オキシトシンは肯定的および否定的な社会的結びつきを強める可能性があり、MDMAの効果を完全には説明できない。
恐怖反応の低減
MDMAは扁桃体の活動を抑制し、社会的脅威に対する恐怖反応を低下させる。また、恐怖条件付け後にMDMAを投与すると、安全記憶の強化や恐怖消去の保持が促進される。この特性はPTSD治療におけるMDMAの有効性に寄与していると考えられる。
MDMAは、その特異な神経生物学的作用を通じて、心理療法の補助としての可能性を示しており、共感や自己内省を促進する点で他の薬物とは一線を画す。
MDMAとMDMA補助療法の安全性
「エクスタシー」とMDMAの違い
MDMAは、非臨床環境で使用される「エクスタシー」とは明確に区別されるべきである。「エクスタシー」は純粋なMDMAを含まない場合が多く、混入物質（コカインやアンフェタミンなど）が原因で毒性リスクが高い。一方、臨床環境で使用される医薬品グレードのMDMAは、管理された条件下で安全に使用される。
神経毒性
MDMAが神経毒性を持つという主張の多くは、過去の誤った研究結果に基づくものである。動物実験では高用量で神経毒性が報告されているが、臨床的な治療用量（1.7mg/kg）は神経毒性を示さない。むしろ、新しい神経結合形成を促進する可能性がある。
死亡リスク
非臨床環境での「エクスタシー」使用による死亡リスクは稀であるが、高体温や低ナトリウム血症が主な原因である。これらのリスクは臨床環境で適切に管理される。臨床試験では500,000回以上の投与が行われ、死亡例は報告されていない。
心血管系への影響
MDMAの交感神経模倣効果により、心拍数や血圧が上昇する可能性がある。健康な被験者では、血圧は正常範囲内に収まることがほとんどであり、臨床環境では医療的監視とスクリーニングによりリスクが最小限に抑えられる。
精神的影響
非臨床環境での「エクスタシー」使用は、不安や抑うつの増加と関連が指摘されるが、これらは多剤併用の影響が大きい。臨床試験では、MDMA補助療法中に不安反応や低気分が一部で報告されるが、全体的には抑うつの改善が見られる。
神経認知機能
「エクスタシー」の使用が神経認知機能に与える影響は一貫していないが、臨床試験でのMDMA補助療法では認知機能に悪影響がないことが確認されている。
依存性
MDMAの依存リスクは低く、動物および人間の研究ではコカインやメタンフェタミンほどの依存性が示されていない。臨床試験後に非承認環境での「エクスタシー」使用が報告されることがあるが、これらはほとんどが治療目的での自己投与であり、持続的な乱用には至らない。
セロトニン症候群
MDMAはセロトニン経路を活性化するが、単独ではセロトニン症候群を引き起こしにくい。ただし、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）との併用ではリスクがあるため、臨床試験では適切な薬剤洗浄期間が設けられている。
関係性の安全性
MDMA補助療法では、患者と治療者間の安全性が重視される。治療的接触（手や肩に触れるなど）は患者との事前合意のもとで行われるが、倫理的基準を守るための厳しい管理が求められる。依存傾向や暗示性の増加も潜在的なリスクとして挙げられるが、現在の臨床環境ではこれらのリスクを最小限に抑える体制が整っている。
「エクスタシー」と臨床環境で使用されるMDMAは明確に区別されるべきである。非臨床環境での「エクスタシー」使用はリスクがあるが、医薬品グレードのMDMAを適切な環境で使用する場合、安全性が高い。依存性や神経毒性のリスクは低く、主要な有害事象は臨床環境で適切に管理される。MDMA補助療法は、医療的および精神的に安全であると考えられる。
MDMA補助療法（MDMA-AT）の概要と課題
治療コース
MDMA-ATは3種類のセッションから構成される。準備セッション（90分×3回）は、患者への教育や治療目標の共有が目的である。その後、6～8時間のMDMAセッションが2～3回、約1か月間隔で実施される。各MDMAセッション後には3回の統合セッション（90分×3回）が行われ、治療全体で6～9回の統合セッションを含む。MDMAセッションでは、初回投与（75～125mg）から90～120分後に半量の追加投与が行われる。
治療法
MDMA-ATは患者中心かつ非指示的アプローチに基づき、信頼と自己発見を促進する。標準的には男女ペアのセラピストが担当するが、同姓ペアを用いる新しい試みも行われている。
PTSDに対する有効性
MDMA-ATは8つの無作為化試験で約300人のPTSD患者を対象に実施され、従来の治療法に抵抗性の高い患者が多かった。第3相試験では、MDMA群の67%～71%がPTSD診断基準を満たさなくなった（プラセボ群は32%～48%）。さらに、1年後のフォローアップでは、治療効果が持続し、74%がPTSD診断を満たさない状態を維持した。
他の治療法との比較
PTSDの既存の標準治療である持続エクスポージャー療法（PE）や認知処理療法（CPT）は、PTSD診断を満たさなくなる割合が28%～40%と低く、治療中断率も高い（13%～56%）。MDMA-ATは、治療効果や患者の継続率の面で優れているが、直接比較研究はまだ行われていない。
コモービッドな症状への効果
PTSDに併存する抑うつや不眠症状がMDMA-ATによって改善されることが示されている。また、治療後の「心的外傷後成長」も確認され、自己認識や対人関係、人生観のポジティブな変化が観察された。
他の疾患への応用
PTSD以外でも、アルコール使用障害、自閉スペクトラム症の社会的不安、生命の危機に関連する不安、耳鳴りに対するMDMA-ATの試験が行われている。特にアルコール使用障害では、MDMA-AT群の飲酒再発率が顕著に低下した。
制限と課題
MDMA-AT研究には以下の限界がある： 1. 盲検の限界: MDMAの特異な効果により、プラセボとの区別が容易である。 2. 期待バイアス: 被験者の約30%～46%が過去にMDMAを使用しており、効果に対する期待が結果に影響を与える可能性がある。 3. サンプルサイズ: 第2・3相試験で約300人が対象となったが、FDA承認のための一般的な薬物試験より少ない。 4. 長期データ不足: 治療効果の持続性について盲検化された長期データが不足している。 5. 投与量研究の不足: 中間投与量や追加投与の効果についての十分な検討が行われていない。
MDMA-ATはPTSD治療において有望な治療法であるが、限られたデータと方法論的制約が存在する。今後は、投与量や長期効果、他の治療法との比較を含むさらなる研究が求められる。
今後の方向性
薬理学: MDMAの誘導体と類似物質
MDMAの薬理特性を変化させる誘導体や類似物質の開発は、多くの可能性を秘めた研究分野である。R(−)-MDMAは、従来のラセミ混合物よりも副作用が少なく、治療効果が高い可能性がある。さらに、リシン結合型のMDMAやMDA誘導体は、作用の緩やかな発現を目指して開発中である。長時間作用型の現在の薬剤に代わる可能性を持つこれらの新しい物質は、さらなる研究が必要である。
治療メカニズムの解明
MDMA-ATの臨床的有効性は示されているが、その正確な神経生物学的メカニズムは未解明である。MDMAによる記憶再固定化や恐怖消去、神経可塑性の増加、オキシトシン放出などが治療効果に寄与している可能性があるが、これらの作用の詳細を明らかにする研究が必要である。また、治療同盟や信頼関係が治療効果にどの程度影響を与えるかも調査すべき重要な課題である。
治療モダリティの検討と発展
MDMA-ATは非指示的かつ人間中心のアプローチを採用しているが、このモダリティ自体の有効性を検証する試験は行われていない。MDMAを従来の心理療法と組み合わせた新しい治療法（例: PTSDのための認知行動共同療法）も今後の研究対象となるべきである。
新しい適応症の検討
MDMA-ATはPTSD以外の適応症（例: アルコール使用障害、自閉スペクトラム症の社会的不安、耳鳴り）にも研究されている。これらの疾患におけるMDMA-ATの有効性を確立するには、さらなる大規模な試験が必要である。
治療提供モデルの効率化
現在のMDMA-ATはリソース集約型であり、1コースの治療に約52～84時間のセラピスト時間が必要である。この効率を向上させるため、以下のような新しい提供モデルの研究が求められる： 1. 複数の患者を同時に治療する。 2. グループセッションを導入する。 3. 一部のセッションをオンラインや事前録画モジュールで実施する。
非医療利用の公的政策とアクセス
MDMAやその他の幻覚剤の非医療利用を合法化または非犯罪化する動きが進んでいる。オレゴン州では「サイロシビン・サービス」を提供するモデルが既に法制化されており、今後、MDMAを含む幻覚剤がこのモデルに組み込まれる可能性がある。一方、非犯罪化モデルや個人ライセンスモデルも提案されており、これらの進展は今後の議論の焦点となる。
研究資金の支援
NIH（米国国立衛生研究所）は長らくMDMA研究への資金提供を制限してきたが、最近ではサイロシビンを対象とした研究に資金提供を開始した。MDMA-ATに関する臨床試験データがサイロシビン以上に充実していることを踏まえると、今後、NIHによるMDMA-ATの研究支援が進む可能性が高い。
結論
古典的幻覚剤とMDMAの区別
MDMAは古典的幻覚剤とは異なり、「エンタクトゲン」として分類される独自の薬理学的特性と主観的効果を持つ。古典的幻覚剤が自我の喪失や認知・知覚の変容を伴うのに対し、MDMAは自我機能や認知の明晰性を保ちながら、深い感情的な治療的突破口を可能にする社会的に変容した意識状態をもたらす。この効果は、信頼、共感、自己慈悲、ストレスや恐怖への「耐性窓」の拡張によって媒介される可能性がある。
「エクスタシー」と医薬品グレードのMDMAの区別
非臨床環境で使用される「エクスタシー」は不純物を含む場合が多く、そのリスクの多くは未知の混入物質や安全でない環境に起因する。一方、医薬品グレードのMDMAは管理された臨床環境で安全に使用され、依存性や有害性のリスクが低い。MDMA-ATの研究は一部、特定の依存症治療への有効性を示唆している。
混同によるリスク
非臨床環境の「エクスタシー」と臨床環境でのMDMA-ATの研究結果を混同することは危険である。エクスタシーが医薬品グレードMDMAのデータを基に過小評価されると、安全性が誤って過信される可能性がある。一方、MDMA-ATがエクスタシーのリスクデータを基に過大評価されると、治療の遅延や患者への利益の機会を失う可能性がある。それぞれの証拠を適切に適用することが重要である。
MDMA-ATの有効性と安全性
8件のランダム化プラセボ対照試験は、MDMA-ATがPTSD治療において安全で有効である可能性を示している。治療を受けた患者の3分の2がPTSD診断基準を満たさなくなった。この結果に基づき、FDAは2017年にMDMA-ATを「画期的治療」に指定し、2022年には「拡大アクセス（compassionate use）」を許可した。
今後の課題
FDAが追加の第3相試験を求めているように、さらなる研究が必要である。具体的には以下が挙げられる： - 以前の試験設計の限界を克服する研究 - MDMAおよびその誘導体の薬理学の調査 - 治療モダリティの強化と改善 - 治療メカニズムや反応予測因子の解明 - PTSD以外の適応症の調査 - リソース効率を向上させつつ安全性と有効性を維持する治療提供モデルの改善 - データに基づいた患者中心の公共政策の設計
これらの方向性は、MDMA-ATが臨床的および政策的にさらなる発展を遂げるために不可欠である。
