井出草平の研究ノート

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抗精神病薬の一般的な副作用の管理

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抗精神病薬の利点は、時にその副作用によって覆い隠されることがある。これらの副作用は、比較的軽微な耐性（例：軽い鎮静や口渇）から非常に不快なもの（例：便秘、アカシジア、性機能障害）、痛みを伴うもの（例：急性ジストニア）、容姿を損なうもの（例：体重増加、遅発性ジスキネジア）、命を脅かすもの（例：心筋炎、無顆粒球症）までに及ぶ。重要なことは、副作用のプロファイルは各抗精神病薬に特有のものであり、第一世代と第二世代の分類にきれいに当てはまらないということである。本論文では、最も頻度の高い副作用の管理戦略を検討し、抗精神病薬の純益を最適化することを目的とした共通の原則を明らかにする。抗精神病薬は適応が明確な場合にのみ使用し、効果が確認された場合にのみ抗精神病薬を継続する。抗精神病薬が実質的な利益をもたらしており、副作用が生命を脅かすものでない場合、最初の管理選択肢は用量を減らすか、投与スケジュールを調整することである。次の選択肢は抗精神病薬を変更することである。これは再発の危険性が高くない限り、しばしば妥当である。場合によっては、行動介入を試みることもできる。最後に、併用薬であるが、一般的には望ましくないが、多くの場合必要であり、かなりの緩和をもたらすことがある。併用薬物療法の中でも、ジストニアやパーキンソニズムに対する抗コリン薬はしばしば有効であり、β遮断薬と抗コリン薬はアカシジアに有効であり、メトホルミンはわずかから中程度の体重減少につながることがある。舌下に塗布する抗コリン薬の滴下は、唾液漏れを軽減する。便秘や脂質異常症には通常の薬剤が有効である。最近承認された遅発性ジスキネジアの治療薬であるバルベナジンおよびドゥテトラベナジンの臨床的有用性は不明である。

抗精神病薬は、統合失調症およびその他の原発性精神病性障害に対する第一選択のエビデンスに基づく治療法である。抗精神病薬の中には、双極性障害、治療抵抗性うつ病、自閉症、トゥレット障害の治療薬としても承認されているものもある。さらに、これらの薬剤は、境界性パーソナリティ障害、強迫性障害、神経性食欲不振症、不眠症、せん妄、アルツハイマー病を含む様々な認知症症候群など、他の疾患を持つ人々にも適応外処方されている。これらの薬物の有用性はその副作用によって妨げられ、これらの症状に対する様々な利点と比較検討されなければならない。

統合失調症では、抗精神病薬によって幻覚や妄想が劇的に改善され、思考や行動の乱れが改善されることが多い。しかし、抗精神病薬には多くの副作用があり、その一部は医学的に深刻で、患者の治療に対する姿勢にも影響を与えるため、抗精神病薬に関する議論は、その効果よりもむしろ副作用に支配されることが多い。このことは、専門家やガイドラインが、抗精神病薬の選択を、類似していると考えられている有効性よりも、かなり異なる副作用のプロファイルに基づいて行うことを一般的に推奨していることからも明らかである1、2。 非精神病性疾患や適応外使用など、抗精神病薬の有用性のエビデンスが不明確な場合が多い場合、副作用は極めて重要であり、リスクに対する有用性の比率が低く、これらの薬剤の使用決定に大きく影響するためだ。

ある個人に抗精神病薬を処方するかどうかについてのリスク・ベネフィット評価は、特定の薬剤（薬剤の「世代」や「クラス」ではなく）と特定の状況（すなわち、個人が期待または経験する実際の利益と害）に応じて行われるべきである。抗精神病薬の利点は時に副作用や医学的リスクによって覆い隠されるため、このような問題をどのように回避し、うまく管理できるかを理解することは、重要だが時に論争の的になるこの薬物の使用を最適化するために不可欠である。

リスクと副作用の概要 抗精神病薬の副作用は、比較的軽微な耐性問題（例：軽い鎮静や口渇）から非常に不快なもの（例：便秘、アカシジア、性機能障害）、痛みを伴うもの（例：急性ジストニア）、醜いもの（例：体重増加、遅発性ジスキネジア）、生命の危険を伴うもの（例：心筋炎、無顆粒球症）などがあります。副作用の中には、短期的な臨床的影響はほとんどないが（例：プロラクチンや血清脂質値の上昇）、長期的な医学的合併症のリスクを伴うものもある。

抗精神病薬にはそれぞれ固有の副作用プロファイルがあり、その影響は個人によって異なる。副作用の発生率は多数の抗精神病薬によってかなり異なるため、一般的に使用されている薬剤が特定の副作用を引き起こす相対的な責任を推定した表1,1を示す。この表は、薬剤のプロファイルが抗精神病薬の第一世代と第二世代の分類に忠実でないことを示している。クロルプロマジンやハロペリドールのような古い（第一世代の）薬剤で治療された患者に多く見られる遅発性ジスキネジアを重要な例外として、どの副作用もクラス特異的である。体重増加は、新しい薬に特有のものではなく、また、すべての新しい薬に存在するものでもない。同様に、アカシジアとパーキンソニズムは、古い薬と一部の新しい薬でよく見られます。いくつかの副作用-発作、好中球減少症、唾液漏出症-は事実上本剤に特有のものである。

集団によっては、抗精神病薬に特異的に反応するものがある。例えば、小児、青年、高齢者では、特定の副作用を経験しやすく、また、より重篤な副作用を経験する。青少年は体重増加や鎮静の影響を受けやすく、高齢者は起立性低血圧の結果（転倒）や抗コリン作用（認知障害）の影響を受けやすい。さらに、副作用のリスクや副作用の発現の仕方には個人差がある。

抗精神病薬処方の原則

特定の副作用の管理について述べる前に、抗精神病薬の最適な処方のための一般原則をいくつか提案する。第一に、明確な効果が期待でき、より安全で実行可能な代替薬がない場合にのみ、抗精神病薬を処方すること。第二に、臨床状況と患者の好みに基づいて抗精神病薬を選択する（例えば、高齢者では起立性低血圧を引き起こす薬剤を避ける、体重管理を優先する患者では大幅な体重増加に関連する薬剤を避ける、心臓病、不整脈、失神の既往がある患者ではQTc延長薬を避けるなど）。第3に、抗精神病薬の最低有効量を使用するが、これは各個人について経験的に決定する必要がある。第四に、効果がなければ抗精神病薬を中止することである。多くの場合、少なくとも何らかの利益はあるが、副作用がある場合には、個々にリスクと利益の評価が必要であることを意味する。最後に、既知の副作用を定期的にモニタリングする（表2参照）2）。本論文の残りの部分では、副作用が発生した場合の対処法について述べている。

抗精神病薬の副作用を管理するための一般的な戦略

有益でない、あるいは必要でない抗精神病薬は中止する必要がある。副作用を管理するための主な方策は以下の通りである。

投与量を減らす。これは、抗精神病薬が有益であり、副作用が用量に関連したもので、医学的に緊急性がない場合に該当する。治療目標を達成するのに有効な最低量を使用することが広く推奨されており、パーキンソン病、鎮静、高プロラクチン血症、起立性低血圧、抗コリン作用などの用量関連作用が軽減される。実際には、最適な最小有効量を見つけることは、最大限の効果と最小限の副作用の望みをバランスよく満たす必要があり、個別化された経験的なプロセスである3.

異なる副作用プロファイルを持つ抗精神病薬に変更する。問題のある副作用を引き起こしにくい薬に切り替えることは、脂質異常症や体重減少など、少なくとも一部の副作用に対して有効であることが証明されている一般的な戦略である4, 5. アカシジア、パーキンソン病、高プロラクチン血症のリスクは抗精神病薬によって異なるため、切り替えはこれらの問題に対する魅力的なアプローチであり、観察試験や無作為化試験から得られたエビデンスがこれを裏付けている4, 5. 切り替えは、症状の悪化やその他のリバウンド現象を避けるために、突然ではなく徐々に行うことが理想的だ。あるランダム化比較試験では、2～4週間以内に完了する交差滴定cross‐titrationが適切であった5。有効な抗精神病薬から切り替える場合のリスクは、新しい薬がそれほど有効でない可能性があることである。したがって、切り替えを行う患者は、症状の増悪について注意深くモニターする必要がある。本薬にしか反応しない患者でない限り、抗精神病薬を切り替えることは、用量調整で対処できない副作用に対処するための望ましい方法である。

非薬理学的介入を行う

副作用を軽減するための非薬理学的介入は魅力的であるが、一般に利用できない。食事療法と運動療法プログラムは、体重増加と関連する脂質異常に対処する上で、中程度の効果がある6。

併用薬で治療する

抗精神病薬の副作用を管理するために薬物を使用することは一般的であるが、しばしば最適とはいえないアプローチである。なぜなら、併用薬の有益な効果はしばしば控えめで、副作用もあり、薬物相互作用が起こる可能性もあるからである。例えば、パーキンソン病の治療に用いられる抗コリン薬は、認知障害や便秘と関連している。さらに、ランダム化比較試験によるエビデンスによって支持されている併用薬物療法はほとんどない。

以下のセクションでは、一般的な抗精神病薬の副作用とその予防・管理へのアプローチについて説明する（表3も参照）3）。我々は、多くの可能性があるが比較的まれな副作用よりも、最も一般的で結果的な副作用に焦点を当てる。エビデンスに基づいた管理戦略に重点を置いているが、多くの場合、そのエビデンスはランダム化比較試験ではなく、常識や症例報告に基づくものである。

表3．一般的な抗精神病薬の副作用と管理戦略

有害な影響 第一選択 第二選択 第三選択 その他/コメント
ジストニア 抗コリン薬 抗ヒスタミン薬 ベンゾジアゼピン
パーキンソニズム（振戦、硬直、徐脈） 低用量 よりリスクの低い抗精神病薬に変更する 抗コリン薬の併用
アカシジア 低用量 抗精神病薬の変更 β遮断薬の併用 抗コリン作用とベンゾジアゼピン
遅発性ジスキネジア 低用量 バルベナジンまたはドイテトラベナジン イチョウ葉またはクロナゼパム
唾液漏出 日中はシュガーレスガム、夜間は枕にタオルをかけるなどの保存的アプローチ 抗コリン点眼薬（イプラトロピウムまたはアトロピン）の局所/舌下投与
鎮静 夜寝る前に服用 低用量 鎮静作用の弱い抗精神病薬への変更 覚醒剤には不明確な利点があります
プロラクチン上昇、性的副作用 減量 プロラクチン温存抗精神病薬への変更 アリピプラゾールの追加 性機能障害のためのホスホジエステラーゼ阻害剤
起立性低血圧 用量または投与スケジュールの調整 十分な水分補給を含む行動の変化 抗精神病薬の変更 付随する投薬戦略は限られています
QT延長 抗精神病薬の変更 他のQTに渡るエージェントを避けてください
神経遮断薬悪性症候群 抗精神病薬の中止 静脈内水分補給や冷却などの支持的措置 ダントロレンとブロモクリプチン
好中球減少症/顆粒球減少症 クロザピンまたは他の原因薬剤の中止 コロニー刺激因子（例：フィルガストラム）
衝動制御障害/行動嗜癖 抗精神病薬の変更
心筋炎 本剤または他の原因薬剤の中止
体重増加、脂質異常症 行動修正（食事、運動） 抗精神病薬の変更 メトホルミン
抗コリン作用（口渇、目のかすみ、頻脈、便秘） 減量 抗精神病薬の変更 例えば、浸透圧剤や刺激性下剤による便秘、β遮断薬による頻脈などの症状を治療する。 他の抗コリン作動剤を制限します

特定有害事象

神経系の副作用

抗精神病薬では錐体外路症状と呼ばれる神経系の副作用が顕著であり、そのリスクは個々の抗精神病薬によってかなり異なり、ハロペリドールなどの高力価の薬剤が最もリスクが高い（表1.1）。主な症状は、ジストニア、アカシジア、パーキンソニズムであり、遅発性症候群については別途後述する。ジストニアは、拮抗する筋肉群の不随意的な収縮で、頭、顔、首に多く、ねじれ、持続的、反復的な運動や異常な姿勢につながります。これらは痛みを伴い、非常に苦痛を伴うことがあります。アカシジアとは、落ち着きのない緊張感のことで、通常は（常にではありませんが）患者をほぼ一定に動かさせ、不快感や自殺願望を引き起こすこともある7。パーキンソン病には、徐脈、硬直、振戦など、パーキンソン病に似た薬物誘発性の症状が数多く含まれる。

ジストニアは通常、抗精神病薬の投与または増量後、数時間から数日以内に発生し、ほとんどの場合、最初の5日間に発生する8。有病率は、特定の薬剤や危険因子によって大きく異なる9。錐体外路系副作用の既往は最も重要な危険因子であり、その相対リスクは約6である10。また、若年および男性も明確な危険因子である10, 11, 12。最も懸念される2つの症状は、まれではあるが生命を脅かす喉頭痙攣13と、強い痛みと苦痛を伴う強直性眼球偏位で、再発または慢性化する可能性がある眼球クリーゼ14である。

ジストニアは痛みを伴い、非常に苦痛を伴うため、予防が最良の管理戦略である。ジストニアの予防の主役は抗コリン薬である。ベンズトロピンの予防は、高力価の抗精神病薬には有効であるが15、16、17、18、低力価の薬には無効な場合がある19。いつ予防が必要なのかについてはまだコンセンサスが得られていないが、ジストニアの相対的リスクと抗コリン性副作用のリスクおよびポリファーマシーのリスクを臨床的に判断すると、明らかに予防が必要なケースが多い（例えば、若い男性が高薬理性抗精神病薬を開始した場合など）。ハロペリドールのような高力価の抗精神病薬を注射で初回投与する場合は、常に予防薬を使用すべきである。患者が抗精神病薬と抗コリン薬を安定的に服用できるようになれば、抗コリン薬の漸減は可能であるが20、4分の1の患者は再投与を要することがある21。高力価の抗精神病薬でジストニアを起こした患者には、低力価の抗精神病薬に切り替えることで、ジストニアだけでなくパーキンソニズムのリスクも減らすことができる22。

緊急の治療を要する急性のジストニック反応では、抗コリン薬（例：ビペリデン5mg）または抗ヒスタミン薬（例：ジフェンヒドラミン50mg）の筋肉内投与が適応となる9。初期反応には複数回投与が必要な場合があり、原因となっている抗精神病薬がなくなるまで反応を維持するために通常1～2日間必要である。ベンゾジアゼピン系薬剤もジストニアの治療に有効であると考えられている23, 24.

パーキンソニズムは、通常、数日から数カ月かけて徐々に現れる8。ジストニアとは対照的に、パーキンソニズムのリスクは女性および高齢の患者さんでより高くなる25。その他の危険因子として、既存の硬直26およびAIDS27、28があります。パーキンソン病患者における精神病の治療は複雑であり、他の文献でレビューされている29, 30, 31.

抗精神病薬によるパーキンソニズムの治療では、まず減量を考慮する必要がある32。リスクの高い抗精神病薬からリスクの低い抗精神病薬への切り替えも有効な戦略である33。併用薬は、抗精神病薬を切り替えることが望ましくない場合に有効な第3の一般的アプローチである。抗コリン薬はパーキンソニズムの治療に有用であるが、これは十分に研究されていない34, 35；抗コリン薬のリスクは（パーキンソニズムに罹患しやすい）高齢者ではより大きい。一般的に使用されているベンズトロピンや 広く普及していないかもしれないエトプロパジンは、パーキンソン病に有効であることが知られている抗コリン薬である36, 37. 1日100～400mgのアマンタジンも文献上では十分な支持を得ており36、38、39、40、特に抗コリン作用を避ける必要のある高齢者では有用と思われる32．

アカシジアは通常、治療開始から数日から数週間かけて徐々に発症するが、より急性に発症することもある41。現在の抗精神病薬の用量と増量率以外の危険因子に関する強力なエビデンスはない42, 43。アカシジアは多くの抗精神病薬で起こり、高力価の薬剤やアリピプラゾールは特にこの副作用を起こしやすく、クロザピン、オランザピン、クエチアピンはリスクが低い44, 45.

プロプラノロールを中心とする中枢作用性β-アドレナリン拮抗薬は、複数の小規模なプラセボ対照試験47, 48, 49, 50によって支持され、中程度の効果を持つアカシジアの第一選択薬として長く使用されてきた45, 46. 起立性低血圧と徐脈は、β遮断薬の重大な欠点である。ベンズトロピンのような抗コリン剤もアカシジアに臨床的に使用されているが、その有用性は系統的な方法で証明されていない51。抗コリン薬は、アカシジアがパーキンソン病と併発した場合に最も効果的であると考えられる52。

アカシジアの治療には、セロトニン作動性治療薬が注目されている。15mg/日の抗うつ薬ミルタザピンは、いくつかの試験でプロプラノロールと同等の効果を示し、短期的には耐性があるように思われる43, 50, 51が、体重増加を引き起こす可能性があるため、抗精神病薬を投与中の患者には特に注意が必要である。特定の5-HT2A/C拮抗薬であるミアンセリンとリタンセリンも、小規模な非盲検試験で効果を示している52、53、54、55、56、57、58。ゾルミトリプタン（5-HT1B/1Dアゴニスト）とシプロヘプタジン（抗コリン作用と抗ヒスタミン作用に加え、5-HT2拮抗作用を持つ）は、いずれも小規模な無作為化試験でプロプラノロールと同等の効果が認められた59, 60.

ベンゾジアゼピンはアカシジアの治療にもよく使われる。重症の急性症例では、ジアゼパムの静脈内投与により、症状が速やかに消失することがある61。クロナゼパムおよびロラゼパムは、いくつかの小規模な試験で有用性が示されており62、63、64、少なくとも用量反応関係を示すいくつかの証拠がある。さらなる研究、特にこれらの薬物に対する耐性が生じることを考慮した長期的な試験が必要である65。ベンゾジアゼピン系薬剤が統合失調症における死亡率の上昇と関連する可能性があるため、この方法に対する熱意は薄れている66。

アカシジアに対する他のアプローチもいくつか検討されているが、経験的な裏付けは非常に限られている。高用量のビタミンB6（600mg/日）は、小規模の盲検試験で主観的な改善をもたらすことが示されたが67、この用量では長期治療で末梢神経障害のリスクがある68。クロニジンは、β遮断薬と同様の効果を示すが、忍容性は劣る52。ジフェンヒドラミンは、メトクロプラミドやプロクロルペラジンによるアカシジアを対象とした小規模な試験で、さまざまな結果が得られている69, 70, 71.

遅発性症候群

遅発性ジスキネジアは、抗精神病薬による治療で最も恐ろしい合併症の1つであるが、他の薬物療法でも起こることがある72。典型的には、数ヶ月から数年後に発症し、顔面下部、四肢、体幹の筋肉の不随意的なアテローム運動や振盪運動が特徴である。最も一般的な症状は、しかめっ面、唇を鳴らす、舌を動かす、過度の瞬きなどである。最も厄介なことに、症状は原因となる薬剤を中止した後も長く続き、場合によっては永続することもある（中止後1ヵ月未満で持続するジスキネジアは、別の臨床的実体である離脱ジスキネジアと考えられている）。その他の遅発性症状として、アカシジア、定型、ジストニア、パーキンソニズム、振戦、ミオクローヌス、トゥーレティズムがある73。

有病率の推定は様々であるが、1992年に発表された約4万人の患者を対象とした大規模なシステマティックレビューでは、抗精神病薬による治療を受けた患者の約24％に遅発性ジスキネジアが見られたとされている74。その後、新しい薬の使用やより穏やかな投与により有病率は減少したと考えられている。本症の危険因子としては、錐体外路症状75が早期に認められること、また、アフリカ系民族や高齢であることも考えられる72, 74, 76。また、女性であることもリスクを高める可能性がある72, 74が、相反する証拠がある76, 77, 78。錐体外路症状の早期発現は特に有用な危険因子であり、遅発性ジスキネジアが誘発される前に抗精神病薬の減量や切り替えを行うことができる可能性がある。抗コリン薬の使用と遅発性ジスキネジアとの関連は未だ解明されていない77；おそらく、錐体外路症状の存在がこの相関を説明するのだろう。

遅発性ジスキネジアの遺伝的危険因子を明らかにするために、多くの研究が行われてきた。一般に、スクリーニングを必要とするほど決定的で、かつ十分な効果量を持つ知見はまだ得られていない。カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ79、80、脳由来神経栄養因子（BDNF）81、ドーパミン受容体282、マンガンスーパーオキシドディスムターゼ79の遺伝子の変異は、リスクを増加させるという控えめな証拠がある。また、GABAやセロトニン作動性シグナルに関与する遺伝子の多型がリスクをもたらす可能性があるという証拠も増えてきている83, 84, 85. 努力を続ければ、近い将来、遅発性ジスキネジアのリスクについて臨床的に有用な遺伝子スクリーニング検査が開発される可能性があると思われる83。

新しい（第二世代の）抗精神病薬は遅発性ジスキネジアを引き起こしにくく85、12件の臨床試験のレビューで年間発生率は3.9％（第一世代の薬剤では5.5％）と推定されている86。このリスクの差は、高齢者ではより顕著になる可能性がある87, 88。第一世代の抗精神病薬で遅発性ジスキネジアを発症した患者には、第二世代の薬に切り替えるのが一般的な臨床方法であるが、これを支持する実証的な証拠は弱く、リスペリドンとオランザピンの小規模試験でのみ検討されている89, 90, 91。 また、遅発性ジスキネジアの悪化を防ぐために減量が一般的に推奨されているが、この方法に関するエビデンスはほとんどない92。

遅発性ジスキネジアに対する多くの薬物療法が検討されてきた。最も注目すべきは、小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）の阻害剤で、最近、valbenazineが米国食品医薬品局（FDA）により承認された93。また、ハンチントン病で承認されているが、様々な運動過多の運動障害に適応外使用されているテトラベナジンは、遅発性ジスキネジアの治療に有用であることが示されている94、95。これらの薬剤の安全性や有効性にどの程度の違いがあるかは不明である96。また、テトラベナジンの同位体異性体であるドゥテトラベナジンも、遅発性ジスキネジアの治療薬として最近FDAに承認された97。これらの新しい治療法の影響は、現在のところ不明である。

バルプロエート、バクロフェン、プロガビド、テトラヒドロイソキサゾロピリジンなど、試験されたほとんどのGABAアゴニストは、説得力のある効果を示さず、精神状態を悪化させるかもしれない98。しかし、クロナゼパムは遅発性ジスキネジアに対する数少ない二重盲検無作為化臨床試験において、中程度の有効性を示した99。運動障害防止効果に対して耐性が生じたが、短期間の洗浄により回復することができた。また、注目すべきは、運動誘発性ジスキネジアとは対照的に、主にジストニック症状を有する患者において、有効性がより顕著であったことである。

かなり大規模な無作為化比較試験で、イチョウ葉エキスが遅発性ジスキネジアの症状を改善し、忍容性が高いというエビデンスが得られた100。この効果は、おそらくBDNF101の増加によって媒介される。その他のサプリメントに基づく戦略としては、ビタミンB6（ピリドキサール5'-リン酸）があり、最近のメタアナリシスでは弱いながらも支持するエビデンスが示されている102。また、ビタミンEが遅発性ジスキネジアの悪化を防ぐという弱い証拠もあるが、この知見もさらなる研究が必要である103。

遅発性ジスキネジアの治療法としては、カルシウム拮抗薬、レセルピンなどのVMAT阻害薬、コリン作動薬、抗コリン薬、アマンタジン、レベチラセタム104、105、106などがあるが、エビデンスは非常に限られているか矛盾している。

最終手段として、脳刺激や外科的アプローチにより重度の遅発性ジスキネジアを持続的に緩和できる可能性があり、特に淡蒼球への刺激に関するデータが有望視されている107, 108, 109。また、淡蒼球や視床の病変手術の有用性を示唆する症例報告もある110。

全体として、遅発性ジスキネジアには様々な治療法が存在するが、valbenazineとdeutetrabenazineを除いては、規制当局から承認されるに十分な臨床効果と安全性のレベルを満たしたものはなかった。米国神経学会のエビデンスに基づくガイドラインが作成される以前は、clonazepamとイチョウ葉について最も強い（「中程度」）有効性のエビデンスを報告していた104。

唾液分泌過多 Sialorrhea

唾液の過剰分泌である唾液乱用は、本剤投与患者に最も多く認められる副作用であるが（おそらく90％以上）111、他の抗精神病薬でも同様に起こりうる。唾液腺に存在するムスカリン受容体およびアドレナリン受容体への作用が関係していると考えられている112, 113. 不快感、恥ずかしさ、スティグマを感じることが多く、誤嚥性肺炎を引き起こすこともある114, 115。場合によっては、耳下腺の痛みを伴う腫脹を併発することもある116, 117。

多くの抗精神病薬の副作用と同様に、必要最小限の量を使用し、徐々に漸増するスケジュールを守ることが、唾液漏出症の発症を最小限に抑えると考えられている118。多くの治療法が検討されており、主に抗ムスカリン薬とα-アドレナリン作用のある薬剤が使用されている。本研究は、ほぼクロザピンによる唾液漏出症に限定して行われており119、他の抗精神病薬への一般化可能性は未解決である。

抗コリン剤による局所療法は、通常、眼科用または吸入用製剤を舌下に投与することにより、症状を改善することが示されている。アトロピンは有効であると思われるが、半減期が短いため、一晩での使用には限界がある120, 121, 122。イプラトロピウムもいくつかのケーススタディで良好な効果を示しているが122, 123, 124、ランダム化比較試験で有効性は検出されなかった125。

全身性の抗ムスカリン薬では、ベンズトロピン21、126、トリヘキシルフェニジル127、グリコピロレート128、ピレンゼピン129、130の有効性が証明されている。アミトリプチリンは、小規模なケースシリーズで試され、有望な結果が得られている131。しかし、全身性の抗ムスカリン薬には独自のリスク（錯乱、かすみ目、便秘）があり、本薬の抗コリン作用に相加的に作用する可能性がある。

抗精神病薬による唾液漏出には、アドレナリン作動性薬剤も有用と思われるが、そのメカニズムは明らかでない。クロニジンは個々の症例で有望な結果を示している132, 133。別のα2アゴニストであるグアンファシンは、1症例で有効であった134。α-1拮抗薬であるテラゾシンは、小規模な試験で大きな可能性を示したが126、その後、研究されていない。これらの研究では大きな副作用は報告されていないが、抗精神病薬による起立性低血圧を悪化させる可能性を考慮する必要がある。

他にもいくつかの薬理戦略が検討されている。抗精神病薬のスルピリドとアミスルプリドは、モノアミン酸化酵素阻害薬のモクロベミド136、138と同様に、いくつかの小規模試験で有望な結果を示している135、136、137。最後に、ボツリヌス毒素注射は、抗精神病薬による唾液漏れを8～16週間にわたって大幅に改善することが示されている139, 140。

保存的な非薬理学的アプローチが無効な場合、相対的な安全性と耐性を考慮し、イプラトロピウムまたはアトロピンによる局所治療を抗精神病薬誘発性唾液漏に対する最初のアプローチとすることが提案される。これらの薬剤が無効な場合は、患者の臨床像に基づいて上記の薬剤から選択し、全身的な薬物療法を行うことができる（例えば、高血圧の患者にはクロニジン、他の錐体外路症状のある患者にはベンズトロピン、抵抗性の精神病症状のある患者にはアミスルプリドを用いる）。

鎮静作用

すべての抗精神病薬は鎮静を引き起こすことが観察されているが、その重症度と頻度は薬剤によって大きく異なる141。鎮静は、抗精神病薬による治療を受けた患者における静脈血栓塞栓症のリスク上昇の原因因子となる可能性がある142。

鎮静は一般的な副作用であり、服薬不遵守の理由として頻繁に挙げられるが、鎮静の管理については広く研究されていない。夜間投与に変更し、1日の総投与量を減らすことが最初に推奨されるアプローチであり143、その後、より鎮静作用の弱い抗精神病薬に移行する。さらに、他の鎮静剤も可能な限り中止または変更する必要がある。カフェインの使用も一般的であるが、体系的な研究はされていない。

覚せい剤やモダフィニルは統合失調症の認知症状や陰性症状を改善する可能性があるが144、抗精神病薬による鎮静における潜在的有用性に着目した研究は比較的少ない。2例では、メチルフェニデートがクロザピンによる重篤で止まらない鎮静の患者に対して有用かつ安全であったと報告されている145。メチルフェニデートの小規模な二重盲検クロスオーバー試験では、抗精神病薬による鎮静を特に取り上げなかったが、様々な臨床指標において有益性を見出すことができなかった146。さらに、メチルフェニデートは、統合失調症患者の無秩序を悪化させることも示されている147。同様に、モダフィニルが鎮静を治療する可能性を示唆する症例報告があるにもかかわらず、文献の系統的レビューではこれを支持する証拠がほとんどない149、ランダム化比較試験でも有意な効果は認められなかった150。懸念されるのは、これらの薬剤が運動障害の悪化につながる可能性があることである151, 152.

プロラクチン、性機能、骨密度

多くの抗精神病薬はプロラクチンの分泌を増加させ、性機能障害、無排卵、不適切な授乳（ガラクテール）、女性化乳房といった多くの急性副作用を引き起こすことがある。抗精神病薬は、プロラクチンを誘発するグループとプロラクチンを温存するグループに不完全に分けることができる。前者には、すべての第一世代抗精神病薬、リスペリドン、パリペリドン、アミスルプリドが含まれ、後者にはクロザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール153が含まれています。また、長期にわたる高プロラクチン血症は、骨密度の低下や骨粗鬆症と関連している154。

性欲減退、無気力、勃起不全などの性機能障害は、抗精神病薬を服用している患者によく見られ155、156、処方者が監視する必要がある。抗精神病薬と性機能に関する質問票（Antipsychotics and Sexual Function Questionnaire）157が一つの指標となる。性機能障害患者の評価には、プロラクチン値の測定、原因となりうる他の薬剤の検討、併存する可能性のある原因の除外が含まれる158。治療戦略は、主に減量またはプロラクチン温存型抗精神病薬への切り替えである（ただし、性機能障害はクロザピンおよびオランザピンでもよくみられる）159。特定の症状に対する治療法（勃起不全に対するホスホジエステラーゼ阻害剤以外）についてのエビデンスは不足している160。

また、複数の研究により、統合失調症患者における骨減少症および骨粗鬆症の割合の増加が確認されている161、162；しかし、抗精神病薬の使用以外の複数の要因（喫煙、アルコール使用、座りがちなライフスタイル、栄養不良など）が寄与していると考えられる153。骨密度の低下や股関節骨折の発生率の増加は、プロラクチン誘発性の抗精神病薬と関連することが研究で示されている163, 164。また、統合失調症の女性において観察される乳がん発生率の増加の一因がプロラクチン値の上昇にあるのではないかという懸念もある165が、関連する生活習慣や代謝の要因が複数あるため、決定的な証拠とは言い難い166。

抗精神病薬による治療を受けている患者における高プロラクチン血症の適切なモニタリングと管理については、まだコンセンサスが得られていない167, 168, 169. 一般に、抗精神病薬の投与開始前に、ベースラインの性機能障害、月経不順、ガラクロールについて患者に質問する必要がある。ベースラインのプロラクチン値の取得については、コンセンサスが得られていない。保守的なアプローチとしては、高プロラクチン血症の症状について定期的に患者に尋ね、症状が現れている患者にはプロラクチン値を確認することである。もう一つの合理的な方法は、ベースライン時にプロラクチン値を取得し、抗精神病薬を開始してから約3ヵ月後にはプロラクチン値がピークに達しているため、その時点でプロラクチン値を取得することである167。

高プロラクチン血症による罹患リスクが特に高いと考えられる特定の集団がいくつかあり、臨床的に可能であれば、プロラクチン値を上昇させるリスクの少ない抗精神病薬を投与する必要がある169。まず、骨減少症や骨粗鬆症が確立している患者には、プロラクチンを温存する抗精神病薬が明らかに望ましい。これは、まだ骨量がピークに達していない25歳以下の患者、特に女性で、後に骨粗鬆症のリスクが高まる可能性がある場合にも当てはまる170。第2に、妊娠を計画している女性患者では、プロラクチンを温存する抗精神病薬が生殖機能を阻害する可能性が低いであろうということである。第三に、かなり推測的ではあるが、乳癌の既往がある、あるいは乳癌のリスクが高い患者において、プロラクチンを上昇させる薬剤で治療すると、癌や再発の危険性が高くなることがある171。

抗精神病薬を服用している患者に高プロラクチン血症が発現した場合、担当の精神科医がさらなる検査に関してジレンマを感じることが多い。ベースラインのプロラクチンが得られており、プロラクチンの上昇が明らかに抗精神病薬と関連していると思われる場合は、さらなる検査は必要ないと思われる。より懸念される徴候としては、下垂体疾患の症状（頭痛、視覚変化）およびプロラクチン値が正常上限の4倍以上（150 ng/mL以上）であり、この場合、内分泌学者による評価および画像診断（できれば磁気共鳴画像）が必要となる167, 169. 不確実な場合（患者を不安定にするリスクが低い場合）には、抗精神病薬を3～4日休薬した後にプロラクチン値の評価を行うことができる。プロラクチンが有意に低下していれば、基礎的な病態がないことを確信できる。

抗精神病薬による高プロラクチン血症が確認され、症状がある場合、管理は減量またはプロラクチン温存型抗精神病薬への切り替えとなる。減量や切り替えの臨床的リスクが高すぎると思われる場合は、リスペリドン治療を受けた患者でプロラクチン値を低下させることが示されているアリピプラゾールで補強することも選択肢の一つである172。より実験的な戦略として、ブロモクリプチンやカベルゴリンなどのドパミンアゴニストの使用があり、これらはプロラクチンを減少させ性機能を改善することが分かっているが、精神病症状の悪化につながる可能性がある173、174。

抗精神病薬を服用している患者における骨密度スクリーニングの役割については、重要だが未解決の問題である。米国のPreventative Services Task Forceは65歳時点での全女性のスクリーニングを推奨しており、米国のNational Osteoporosis Foundationも70歳以上の男性、および危険因子を持つ閉経期の女性のスクリーニングを推奨している。統合失調症の患者は、抗精神病薬の使用以外にも複数の危険因子（例えば、喫煙、肥満、糖尿病）を持っていることが多いため、一般集団よりも積極的なスクリーニングが必要である。

起立性低血圧

すべての抗精神病薬には起立性低血圧のリスクがあり、起立後3分以内に収縮期血圧が20mmHg以上、または拡張期血圧が10mmHg以上低下することと定義されている。起立性低血圧は、めまい、失神、転倒、狭心症の悪化につながる可能性があり、病歴と測定の両方で評価する必要がある。危険因子には、自律神経不安定症の原因となる全身性疾患（糖尿病、アルコール依存、パーキンソン病など）、脱水、薬物-薬物相互作用、年齢などがある175。クロルプロマジン、セルチンドール、クロザピン、クエチアピンが最もリスクが高いようであり176, 177、イロペリドンもリスクが高いことを示唆するデータがある178。α1アドレナリン受容体の遮断と抗コリン作用がその機序と考えられている179。

起立性低血圧と関連することの少ない抗精神病薬に切り替えることが望ましい管理法である。起立性低血圧の予防は、抗精神病薬の選択、段階的な漸増、（ピーク値を最小にするために）1日中投与することが重要である175。禁忌でなければ、十分な水分摂取と食塩摂取量の増加（1～2g/日の補給）は、症候性低血圧を軽減することができる180。腹部バインダーと下肢圧迫ストッキングは、静脈貯留を減少させ、症状を改善することができる181。

まれに薬物治療が必要な場合がある。カフェインの摂取は、有益で軽度の昇圧作用を有する可能性がある180。フルドロコルチゾンは起立性低血圧の治療に広く使用されており、本薬に関連した起立性低血圧では投与に成功している182。血糖および電解質への悪影響は重大な欠点であり、特にすでに代謝の副作用がある患者では注意が必要である175。α-1作動薬のミドドリンも考慮されうるが175, 183、抗精神病薬と併用すると急性ジストニアにつながる184, 185。

心臓突然死とQT延長

抗精神病薬は心臓突然死のリスクを1.5～4倍増加させる186, 187, 188, 189。危険因子としては、高用量または急速投与、チオリダジン系またはブチロフェノン系抗精神病薬の使用、高血圧や虚血性心疾患の既往などが挙げられる188, 190, 191。年齢との関連については相反するデータがある188, 192。第二世代抗精神病薬が第一世代抗精神病薬よりも安全であるという証拠はない187。

提唱されている主な機序は、再分極カリウム電流の遮断と QT 間隔の延長であり、これが心室性不整脈を引き起こすと考えられている。しかし、QTc が 500ms を超えたり、ベースラインより 60ms 延びたりした場合には、 明らかに危険であると考えられる193。QT 延長を引き起こす薬剤は多岐にわたるため194 、患者が服用しているすべての薬剤を考慮す ることは、医師にとって極めて重要である。徐脈、低カリウム血症、低マグネシウム血症、うっ血性心不全、心房細動、女性、イオンチ ャネル多型194 、コカインや慢性アルコールの使用193 など、多くの危険因子が QT 延長を危険なものとする。

専門家の中には、抗精神病薬を開始する前や開始後すぐに心電図（ECG）をとることは当然のことであると主張する者もいる195。この意見を支持するために、彼らはクロザピンによる無顆粒球症よりも心臓突然死の絶対リスクが有意に高いことを挙げている。また、特定の抗精神病薬や他の危険因子が存在する場合にのみモニタリングを行うことを推奨する者もいる196。アメリカ精神医学会の最新のガイダンスでは、チオリダジン、ジプラシドン、ピモジド、メソリダジンが処方されている場合、心臓突然死やQT延長症候群の家族歴がある場合、失神の既往歴や既知の心臓病がある場合、電解質異常がある場合には、徹底的な身体検査と検査室スクリーニングを行い、心電図検査を行うことを推奨している197。英国の国民保健サービスでは、ハロペリドール、セルチンドール、ピモジドを「高リスク」とし、ルーチンの心電図検査を必要としており、クロルプロマジン、アミスルプリド、ルラシドン、クエチアピン、ゾテピン、プロマジン、メルペロン198を含む「中リスク」の薬剤では、危険因子が存在する場合に心電図検査を推奨している。複数のQT延長薬を服用している患者では、慎重なスクリーニングとモニタリングが必要である。

神経遮断薬悪性症候群

神経遮断性悪性症候群は抗精神病薬の最も危険な副作用の一つである。この症候群の特徴は、発熱、自律神経不安定症、硬直、精神状態の変化であり、白血球増加やクレアチンホスホキナーゼの上昇を伴う。死亡率は約5％と推定されている199。第二世代抗精神病薬、特にクロザピンに関連した神経遮断性悪性症候群は、パーキンソニズムの徴候を呈する可能性は低いかもしれない200, 201。発生率の推定値は大きく異なり、最近の最も大規模な研究では0.02～0.04％であると報告されている199, 202, 203。最も重要な危険因子は、本症の既往歴である。薬理学的危険因子としては、抗精神病薬の多剤併用、高力価抗精神病薬、非経口投与、急速な用量漸増、アリピプラゾール、リチウム、ベンゾジアゼピンの使用などが挙げられる199, 202, 203。複数の内科的合併症、熱曝露、脱水、拘束具の使用も本症と関連している196, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208。

神経遮断薬悪性症候群は緊急医療であり、しばしば集中治療を必要とする。エビデンスはランダム化臨床試験よりもむしろ症例報告から得られている。精神科医にとって最初のステップは、すべての抗精神病薬と関連薬（メトクロプラミドなど）の即時中止、冷却措置、より高度なケアへの移行である203。積極的な水分補給と電解質異常の補正が不可欠である。ベンゾジアゼピン系薬剤は、この症候群の治療に有用であり、興奮状態の患者では身体拘束よりも望ましい200。骨格筋弛緩薬のダントロレンとD2作動薬のブロモクリプチンは、中等度または重度の神経遮断性悪性症候群に対する第一選択薬のひとつである199。電気けいれん療法は治療抵抗性の症例に有効である209。

神経遮断薬による悪性症候群から回復した患者に再び抗精神病薬を投与することは、臨床上のジレンマである。再発の可能性はよくわかっていないが、おそらく10〜40％の範囲であろう210, 211, 212。症候群の消失から再チャレンジまでの期間が長いほど、再発のリスクは低下する209。場合によっては、再チャレンジの前に、電気けいれん療法を行い、症状のコントロールを長期間維持する必要がある213。抗精神病薬の再投与が必要な場合は、D2作用の低い薬剤（例えば、クエチアピンやクロザピン）を選択し、用量を非常に緩やかに漸増し、注意深く観察することが賢明である。

好中球減少症／顆粒球減少症

血液中の感染と闘う好中球が少なすぎる状態である好中球減少症、およびその極端な形態である無顆粒球症は、本剤と最もよく関連する。これらの状態および関連する感染症感受性の増加は、本剤投与期間を通じて顆粒球数のモニタリングを正当化するのに十分なほど重大である。本薬は、1975年にフィンランドで導入された直後に8人の死亡例を含む16例が報告されて以来、無顆粒球症と関連している214。その後、クロザピンに関連した無顆粒球症の症例が多数報告されているが215、クロルプロマジンを含むフェノチアジン系薬剤によるまれな症例報告は1950年代に出始めている216, 217, 218。オランザピン219およびリスペリドン220も症例報告されている。クロザピン治療患者の約3％が好中球減少症を発症し、約1％が無顆粒球症を発症する221。他の抗精神病薬のリスクははるかに低いと考えられる。

好中球減少症や無顆粒球症の最も重要な管理戦略は、日和見感染を予防するための早期発見である。最もリスクの高い時期は治療開始後数ヵ月間であるため215、好中球数の測定はその数ヵ月間（米国では6ヵ月間は週1回）、その後最初の1年間は2週間に1回、そして治療期間中は月1回と頻回に行われる。

好中球減少症が発生した場合、ガイドラインではより頻度の高いモニタリングと治療の中断時期が規定されている。好中球数が安定しているが、わずかに十分でない患者に対しては、モニタリングの必要性の増加を避けるために、顆粒球数を閾値以上に上げるためにリチウムを使用する臨床医もいる222, 223。リチウムが顆粒球数を増加させるメカニズムは不明である224。

顆粒球コロニー刺激因子（顆粒球を産生・放出するように骨髄を誘導する糖蛋白質）の医薬品は、急性無顆粒球症の治療に使用されることがある225, 226。本薬にしか反応しない患者に対しては、このような薬剤が無顆粒球症の予防に長期的な役割を果たす可能性がある。例えば、フィルガストラムは、感染症を避けるために好中球数を適切に維持するために長期間使用することができる。フィルガストラムの使用には、非経口投与の必要性と高コストという課題がある。

減量は本薬に関連した好中球減少症に対する有効なアプローチではない224。本剤の投与中止は、本剤誘発性好中球減少症に対する決定的な解決策である。このアプローチでは一般に他の抗精神病薬への切り替えが必要となる。本薬にしか反応しなかった患者について、無顆粒球症後の本薬再投与は成功していないが、好中球数を増加させるためにリチウムまたはフィルガストラムを用いて好中球減少症後の本薬再投与に成功した症例報告がある227。

行動嗜癖／衝動制御障害

アリピプラゾールは、病的なギャンブルや強迫的な摂食、浪費、買い物、性行動などの衝動制御障害や行動嗜癖の発症や悪化と関連している228, 229。パーキンソン病の治療に用いられるドパミンアゴニストもまた、患者のかなりの部分で衝動制御障害を引き起こすことから、アリピプラゾールの部分的なドパミンアゴニスト作用がそのメカニズムであると推定されている230, 231, 232。したがって、カリプラジンやブレクスピプラゾールなど、ドパミンアゴニスト作用を有する他の抗精神病薬にもこの作用があると考えられる。

このような強迫行為を管理する上で重要なことは、それが薬物によって誘発されたものであり、単に精神的あるいは行動的な基礎疾患の一部ではないことを認識することである。報告されたすべての症例において、原因となっている薬剤の減量または中止は、数週間以内に制御不能な行動を終わらせるのに有効であった228, 233, 234。抗精神病薬が必要な場合は、ドパミンアゴニスト作用のないものを選択すべきである。

心筋炎

心筋炎、すなわち心筋の炎症は、まれではあるが本剤治療の重要な医学的リスクであり、ほとんど常に治療開始後2ヵ月以内に発症する235, 236。心筋炎は心筋症やうっ血性心不全に急速に進行する可能性があるため、最良の管理戦略は、心筋炎をモニターし、それを迅速に認識できるようにすることである。ゆっくりとした漸増が有効である237, 238。少なくとも、本薬の投与を開始した患者については、胸痛、呼吸困難、起坐呼吸、末梢浮腫、動悸、疲労、発熱を含むインフルエンザ様症状、悪心・嘔吐、発汗などの心筋炎の徴候や症状を毎週モニターすべきである239。心筋炎が疑われたら、すぐに心電図をとり、心酵素を評価すべきである。心筋炎を示唆する臨床検査値としては、好酸球数、CRP、沈降速度、トロポニンの上昇がある。心筋炎が疑われる場合、心エコー図検査で心室および心臓弁の機能を評価することができる。

心筋炎が強く疑われるか確定診断された場合は、本薬を速やかに中止し、一般的または専門的な心臓の経過観察が必要である。多くの場合、本薬の投与中止後に心機能は正常に戻る。本薬が誘発する心筋炎の再発率は高い。本薬の有益性がこのリスクを正当化すると考えられる場合には、厳重な経過観察を行いながら入院で再投与すべきである241。

代謝への影響

抗精神病薬の多くは、程度の差こそあれ、体重増加、高血圧、脂質代謝や糖代謝への悪影響と関連している。

いくつかの抗精神病薬は著しい体重増加と関連しており、事実上すべての抗精神病薬が若者の体重増加を引き起こすことが知られている3。体重増加は最も重要な抗精神病薬の副作用の一つであり、個人を苦しめ、変性関節疾患、2型糖尿病とその合併症、心血管系疾患、脳血管系疾患、ある種の癌、肝疾患、腎疾患などの健康上の有害な転帰のリスクを高めるからである。一般的に体重増加は他の代謝への悪影響を伴うが、脂質やインスリン感受性の有害な変化は体重増加とは無関係に起こることもある3。

抗精神病薬を服用している人は、代謝の副作用がないか定期的にモニターすべきである。このような副作用が現れた場合、生活習慣を改善することが広く推奨されており、抗精神病薬を服用している人に対する最初のステップとして妥当である。いくつかの構造化された行動プログラムが、重度の精神疾患を有する患者において試験され、有効であることが判明している242, 243, 244, 245。代謝異常のリスクが低い抗精神病薬に切り替えることは、体重減少や代謝プロファイルの改善に有効である4, 5。

抗精神病薬による治療が奏功して発症した代謝異常は、一般集団と同様に対症療法も可能である。例えば、脂質異常症の治療にはスタチン系薬剤が用いられ、高血圧の治療には降圧薬が用いられる。メトホルミンは、無作為化比較試験において、抗精神病薬を服用している患者の体重減少に、体重増加が最近でなくても、それなりに最近承認された減量薬-lorcaserin、bupropion/naltrexone、liraglutideなど-は、抗精神病薬による体重増加に対して特に試験されていない。ナルトレキソン単独の予備的データは、それが有用である可能性を示唆している250。刺激性の体重減少薬は、精神誘発性の可能性があるため推奨されない。

抗コリン作用

抗精神病薬の抗コリン作用による副作用には、口渇につながる唾液分泌の減少、便秘につながる腸管運動性の低下、かすみ目につながる視覚調節の阻害、瞳孔散大、頻脈などがある251。これらの影響は、う蝕、イレウス、狭心症や心筋梗塞などの合併症を引き起こす可能性がある。瞳孔径の増大は狭隅角緑内障を悪化させる可能性があるため、抗精神病薬による治療を開始する前にこの病態を治療すべきである。抗コリン作用の少ない抗精神病薬を選択すべきである。同様に前立腺肥大症も治療すべきであり、抗コリン作用の少ない抗精神病薬を使用すべきである251。

抗精神病薬の減量は抗コリン性副作用に対する第一選択の管理戦略である。抗コリン作用の少ない薬に変更することも有効である251。最後に、対症療法は妥当なアプローチであるが、抗精神病薬による抗コリン作用に特異的なエビデンスはほとんどない。

抗精神病薬、特にクロザピンによる便秘は重症化することがあり、イレウスに至ることもある252, 253。予防と早期発見が重要である。推奨される管理戦略としては、十分な水分補給、ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコールなどの浸透圧剤の使用、センナやビサコジルなどの刺激性下剤がある。ドキュセートナトリウムなどの便軟化剤の有益性は不明である4。抗コリン作用によって引き起こされるような緩慢な便秘には、嵩形成性の繊維性下剤は一般に推奨されない254。

結論

抗精神病薬のかなりの有益性は、その副作用によってある程度相殺される。これらの副作用を適切に予防し、早期に管理することによって、抗精神病薬の正味の有益性を高めることができる。われわれのレビューによると、一般的に、強力な経験的エビデンスに裏付けられた管理アプローチはほとんどなく、推奨は少なくとも部分的には専門家の意見に基づいていることが多い。

とはいえ、いくつかの重要な原則は広く当てはまる。抗精神病薬は適応が明確な場合にのみ使用し、効果が認められる場合にのみ抗精神病薬を継続する。抗精神病薬が実質的に有益であり、副作用が生命を脅かすものでなければ、最初の管理選択肢は用量を減らすか投与スケジュールを調整することである。次に抗精神病薬を変更することであるが、これはクロザピンにしか反応しない患者のように再発のリスクが高くない限り、しばしば妥当である。場合によっては行動介入を試みることもできる。最後に、併用薬は一般的には望ましくないが、多くの場合必要である。

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