インターネット依存症における灰白質と白質の異常

journals.plos.org

インターネット・アディクション障害（internet addiction disorder: IAD）が対象。灰白質は神経細胞の細胞体が存在している部位のこと。ボクセルベースの形態計測法（VBM）を用いてIADの青年期の脳の形態を調べ、拡散テンソルイメージング（DTI）法を用いて白質分画異方性（FA）の変化を調べてた研究。2011年の中国での研究。この種の研究ではかなり早い時期に発表されたものである。現在の研究の常識からいうと、少し前のスタンダードな考え方が展開されているように思う。

VBMの結果

VBMで判明するのは灰白質の観察ができる。ここから神経細胞の減少・欠損について調べることができる。
両側背側前頭前野bilateral dorsolateral prefrontal cortex（DLPFC）、補助運動野supplementary motor area（SMA）、眼窩前頭皮質 orbitofrontal cortex（OFC）、小脳cerebellum 、左吻側ACC left rostral ACC（rACC）の灰白質体積が減少していた。

右DLPFC、左rACC、右SMAの灰白質体積は、インターネット依存のの月数と負の相関を示した。健常対照者よりも高い灰白質体積を示した脳領域はなかった。

DTIの結果

DRIは白質の神経線維の観察ができる。
左内包後肢left posterior limb of the internal capsule（PLIC）のFA値が高く、右海馬傍回right parahippocampal gyrus（PHG）FA値が低かった。左PLICのFA値はインターネット中毒の持続時間と正の相関を示す傾向があった（r = 0.5869, p < 0.05）が、右PHGのFA値とインターネット中毒の持続時間との間には有意な相関は認められなかった。

IAD群の灰白質体積と白質FA値の相互作用解析を行ったところ、これら2つの測定値の間に有意な相関は認められなかった。形態的変化では灰白質と白質の関連して変化していないことがわかった。白質の異常と灰白質の異常が連動していなことは比較的重要である。インターネット依存によって灰白質と白質の異常が生じていると仮定した場合、両者の異常が関連していることが、その仮説を支持するからである。相関がないことでインターネット依存によって白質と灰白質で異常が起こっているという仮説を棄却できるわけではないが、関連がないことには着目すべきである。

議論

数多くの脳機能イメージング研究により、DLPFCとrACCが認知制御に中枢的に関与していることが明らかになっている [48], [49]。さまざまな神経認知研究により、認知制御はrACCとDLPFCを含む特定の皮質下皮質回路に関係していることが明らかになっている [50], [51]。著名な葛藤モニタリング仮説[47], [52]によると、応答の葛藤の発生はrACCによって信号化され、その後のパフォーマンスのためのより多くの認知制御のためにDLPFCのリクルートにつながる。DLPFCのこの重要な役割は、認知制御のトップダウン制御プロセスを伴う神経科学研究で確認されている[53]。最近の神経イメージング研究では、ヘロイン依存者[54]、[55]およびコカイン使用者[45]におけるGO/NOGOタスクでのrACCの不活性化も開示されており、認知制御におけるrACCの重要な役割を示唆している[46]。 また、OFCは、刺激の動機付け的意義の評価や、所望の結果を得るための行動の選択を通じて、目標指向行動の認知制御にも寄与すると考えられている[56]。OFC は線条体や大脳辺縁系（扁桃体など）との広範なつながりを持っている。その結果、OFCは、動機づけ行動や報酬処理に関連するいくつかの大脳辺縁系および皮質下層領域の活動を統合するためによく位置しています[57]。いくつかの動物実験では、OFCとラット大脳辺縁前皮質（ヒトのDLPFCの機能的相同体）の両方に損傷があると、反応と結果の間の偶発性に導かれる行動の獲得と修正が損なわれることが示されており、これらの領域が目標に向けられた行動の認知制御に重要であることが示されている [56], [58]。 SMAは、適切な反応の実行を選択するか、不適切な反応の抑制を選択するかに関わらず、適切な行動を選択するために重要である [59]。いくつかの研究者は、単純なGO/NOGO課題と複雑なGO/NOGO課題の両方がSMAに関与していることを発見し、認知制御を媒介するSMAの重要な役割を明らかにした [46], [60]。 DLPFC、rACC、OFC、SMA、小脳における灰白質体積の減少という我々の結果（図1）は、少なくとも部分的には、インターネット中毒における認知制御および目標指向行動機能障害と関連している可能性があり、インターネット中毒の基本的な症状を説明する可能性がある[15], [19], [20], [28]。 PHGは海馬を取り囲む脳領域であり、記憶の符号化と検索に重要な役割を果たしている [65], [66]。PHGは、海馬への主要な多感覚入力を内耳接続を介して提供し、様々な感覚情報の組み合わせのレシピエントであり[67], [68]、認知や感情の調節に関与している[69]。最近、いくつかの研究者は、右 PHG がワーキングメモリにおける結合情報の形成と維持に寄与していることを示唆した [70]。ワーキングメモリは情報の一時記憶とオンライン操作に専念しており、認知制御に重要である[71]。ワーキングメモリは情報の一時的な記憶とオンライン操作のためのものであり、認知制御に重要な役割を果たしている[71]。最近、Liuら[72]は、IAD患者の大学生の両側PHGにおいて、対照群と比較してReHoが増加したことを報告しており、この結果は脳の機能的変化を反映しており、おそらく報酬経路に関連していると考えられる。明らかに、IADにおけるPHGの正確な役割を理解するためには、より多くの研究が必要である。 内包は上昇軸索と下降軸索の両方を含むレンズ核から馬尾核と視床を分離する脳の白質の領域である。内被膜には皮質脊髄線維と皮質橋線維 に加えて、視床皮質線維と皮質投射線維が含まれている [73], [74]。内被膜の後肢には、体からの皮質脊髄線維、感覚線維（内側半月板と前側系を含む）、およびいくつかの皮質球筋線維が含まれる [73]-[76]。一次運動野は内包後肢を介して軸索を送り、指の運動や運動イメージに重要な役割を果たしている[77], [78]。内被膜の強化におけるFA値が変化した理由として考えられるのは、IADの被験者がコンピュータゲームに費やす時間が長く、マウスのクリックやキーボードのタイピングなどの反復的な運動動作が内被膜の構造を変化させたためであると考えられる。他の研究[79]-[81]でトレーニングが脳の構造を変化させたという知見があるように、これらの長期トレーニングがPLICの白質構造を変化させたのではないかと考えられる。前頭脳領域と皮質下脳領域間の情報伝達は、内部カプセルを通過する白質線維路に依存して、より高い認知機能と人間の行動を変調させた[82], [83] [84]。内部カプセルの構造的異常は、結果的に認知機能を阻害し、執行機能や記憶機能を損なう可能性がある[85]。左PLICのFA値の異常は、感覚情報の伝達と処理に影響を与え、最終的に認知制御の障害につながる可能性がある[86], [87]。

先行研究

先行研究として早期の脳への影響がその後の精神障害の発生に関わっているという説が引用されている。樋口進さんが主張していることの根拠になるような文献であるが、いずれも2000年代前半のもので、当時の考え方としては妥当だと思うが、現在の考え方とは異なっている。児童分野では、自閉症やADHDなどの研究を経たことで、思考が大きく異なってきた印象がある。

比較的未熟な認知制御[3]-[7]の存在は、この時期を脆弱性と適応[8]の時期とし、青年期の情動障害と依存症の高い発生率につながる可能性がある[8]-[10]。

• 3.Casey B, Tottenham N, Liston C, Durston S (2005) Imaging the developing brain: what have we learned about cognitive development? Trends in Cognitive Sciences 9: 104–110.
• 4.Casey B, Galvan A, Hare T (2005) Changes in cerebral functional organization during cognitive development. Current opinion in neurobiology 15: 239–244.
• 5.Ernst M, Nelson E, Jazbec S, McClure E, Monk C, et al. (2005) Amygdala and nucleus accumbens in responses to receipt and omission of gains in adults and adolescents. Neuroimage 25: 1279–1291.
• 6.May J, Delgado M, Dahl R, Stenger V, Ryan N, et al. (2004) Event-related functional magnetic resonance imaging of reward-related brain circuitry in children and adolescents. Biological Psychiatry 55: 359–366.
• 7.Galvan A, Hare T, Parra C, Penn J, Voss H, et al. (2006) Earlier development of the accumbens relative to orbitofrontal cortex might underlie risk-taking behavior in adolescents. Journal of Neuroscience 26: 6885–6892.
• 8.Steinberg L (2005) Cognitive and affective development in adolescence. Trends in Cognitive Sciences 9: 69–74.
• 9.Pine D, Cohen P, Brook J (2001) Emotional reactivity and risk for psychopathology among adolescents. CNS spectrums 6: 27–35.
• 10.Silveri M, Tzilos G, Pimentel P, Yurgelun-Todd D (2004) Trajectories of adolescent emotional and cognitive development: effects of sex and risk for drug use. Annals of the New York Academy of Sciences 1021: 363–370.

まだ正式に精神病理学的枠組みの中で成文化されているわけではないが、IADの普及率は高まっており、精神科医、教育者、一般の人々の注目を集めている。思春期の若者の認知制御は比較的未熟であるため、IADに罹患するリスクが高い。

残念ながら、現在のところIADの標準化された治療法はない。中国の診療所では、規則正しい時間割、厳格な規律、電気ショック療法(electric shock treatment)を実施しており、これらの治療アプローチで評判を呼んでいる[13]

• 13.Flisher C (2010) Getting plugged in: An overview of Internet addiction. Journal of Paediatrics and Child Health 46: 557–559.

中国では電気針など電気系の治療法が使うグループがいる。ECTではなく、電気ショック療法と表記されているのはかなり怖い。

Beard and Wolf [16], [29]の修正されたYoung Diagnostic Questionnaire for Internet addiction (YDQ)基準が使用されている。YDQの修正によって何が変わるかがよくわからなかったので、原著にあたるのがよさそうだ。

• 29.Beard K, Wolf E (2001) Modification in the proposed diagnostic criteria for Internet addiction. CyberPsychology & Behavior 4: 377–383.

HTMTをsemToolsで求める[R]

www.rdocumentation.org

library(semTools)
HS.model <- ' visual  =~ x1 + x2 + x3
              textual =~ x4 + x5 + x6
              speed   =~ x7 + x8 + x9 '
dat <- HolzingerSwineford1939[, paste0("x", 1:9)]
htmt(HS.model, dat, sample.cov = NULL, missing = "listwise",
     ordered = NULL, absolute = TRUE)

結果。

        visual textul speed
visual  1.000              
textual 0.424  1.000       
speed   0.467  0.290  1.000

データの詳細はこちら。

ides.hatenablog.com

HTMTについてはこちら。

ides.hatenablog.com

HTMT(Heterotrait-Monotrait Ratio of Correlations)

弁別的妥当性の指標であるHTMT(heterotrait-monotrait ratio of correlations)について。HTMTの提唱をした論文はこちら。

link.springer.com

• Jörg Henseler, Christian M. Ringle & Marko Sarstedt, 2015, A new criterion for assessing discriminant validity in variance-based structural equation modeling, Journal of the Academy of Marketing Science. 43:115–35.

HTMT Online Calculator

www.henseler.com

Henselerによる紹介文。

相関関係のheterotrait-monotrait ratio of correlations(HTMT)による潜在変数の判別妥当性の評価
行動科学者は、潜在変数の弁別的妥当性に関心を持っている。判別的妥当性とは、異なる理論的概念を表す2つの潜在変数が統計的に異なることを意味します。弁別的妥当性を評価するために頻繁に適用されるアプローチは、Fornell-Larcker基準（Fornell & Larcker, 1981）である。しかし、伝統的な部分最小二乗パスモデリングや一般化された構造化成分分析のような分散ベースの構造方程式モデリングの結果と組み合わせて使用すると、Fornell-Larcker基準は感度を欠き(Rönkkö & Evermann, 2013)、一貫した推定値と組み合わせて使用すると特異性を欠く(Voorhees, Brady, Calantone & Ramirez, 2016)。
判別的妥当性を評価するための新しいアプローチがHenseler, Ringle and Sarstedt (2015)によって導入された。HTMTは潜在変数間の類似性の尺度である。HTMTが明らかに1よりも小さい場合、弁別的妥当性が確立されているとみなすことができる。多くの実用的な状況では、0.85のしきい値は、弁別的妥当性がある潜在変数のペアとそうでない潜在変数のペアを確実に区別する。モンテカルロシミュレーションは、HTMTの良好な分類性能の証拠を提供する(Franke & Sarstedt, 2019; Voorhees, Brady, Calantone & Ramirez, 2016)。また、HTMT は比較的簡単に計算でき、観測された変数の相関関係を入力として必要とするだけである。探索的な要因分析や確認的な要因分析は必要ない。HTMT を紹介した論文が、最近の最もインパクトのあるマーケティング論文の一つとなっていることは確かに驚きではない（Shugan's Top 20 Marketing Meta-Journal を参照）。

journals.sagepub.com

link.springer.com

マーケティングの分野で使われている技法らしい。

森岡耕作「顧客資源の構造とブランド価値の創造」

ci.nii.ac.jp

伝統的には，Fornell-Larcker 基準（Fornell and Larcker, 1981）が弁別妥当性の検討に用いらてきているが，共分散ベースの構造方程式モデリングや確認的因子分析において，特に概念に対応する項目数が少ない場合には，因子負荷量がより高く推定されうることが知られているために（Henseler, et al., 2015, p. 117），その因子負荷量に基づいて算出される AVE の平方根と概念間の相関係数とを比較する Fornell-Larcker 基準を用いて弁別妥当性を検討すると，必ずしも適切に弁別妥当性を検討できない可能性がある。そこで，概念ξi（項目数 Ki 個）と概念ξj（項目数 Kj 個）との間における HTMT 比（式）を利用して，弁別妥当性を検討する。そして，すべての概念間の HTMT 比は図表 6 にまとめられる通りであった（なお，比較のために Fornell-Larcker 基準も図表 7 で併せて報告する）。

HTMT 比について，本調査のサンプル・サイズが必ずしも少なくはないことと（N＝436），因子負荷量が同質的ではないこととを併せて考慮して，HTMT0.900 基準（HTMTij<0.900）を用いると，顧客資源については首尾よく弁別されているものの，認知的ブランド価値と感情的ブランド価値の 2 つの概念について，それらが必ずしも弁別されないことを示している。

境界性パーソナリティ障害の心理療法(コクラン)

www.cochrane.org

背景

境界性パーソナリティ障害 (BPD) の患者では、衝動や感情をコントロールすることがしばしば困難になる。自己イメージが乏しく、気分の急激な変化を経験し、自分自身に害を及ぼし、人間関係がうまくいかないことがある。BPD患者を支援するために、様々な種類の心理療法(talking treatments)が開発されているが、これらの治療の効果を調査して、どの程度効果があり、有害な可能性があるかを判断する必要がある。

目的

本レビューでは、 BPD患者における精神療法の効果について現在我々が知っていることを要約する。

メソッド

治療を受けていないか、通常の治療を継続しているか、待機リストに入っているか、または積極的な治療を受けているBPD患者に対する心理学的治療の効果を比較した。

結果

関連する研究論文を検索し、 75のトライアル(4507人の参加者のほとんどが女性で、平均年齢は14.8歳から45.7歳であった)を見出した。この試験では、さまざまな心理療法(16種類以上の)が検討された。大部分は外来で行われ、一か月から36か月間続いた。弁証法的行動療法 (DBT) とメンタライゼーションに基づく治療 (MBT) が最も研究された治療法であった。

通常の治療と比較した精神療法

心理療法は、 BPD症状と自殺傾向の重症度を低下させ、自傷と抑欝を低下させ、同時に通常の治療と比較して心理的機能を改善した。DBTは、 BPDの重症度を軽減し、自傷行為を減らし、心理社会的機能を改善する点で、通常の治療より優れている可能性がある。同様に、 MBTは自傷、自殺傾向、および抑うつを軽減する上で通常の治療よりも効果的であると考えられる。しかし、これらの知見はすべて質の低い証拠に基づいており、試験を追加した場合にこれらの結果が変わるかどうかは不明である。ほとんどの試験で有害作用は報告されておらず、報告された試験では心理療法後に明らかに望ましくない反応は認められなかった。トライアルの大半(64回/75回)は、大学、当局または研究財団からの助成金によって行われた。4件の試験では、資金提供を受けていないことが報告された。残りの試験 (7) については、資金は特定されなかった。

心理療法対待機者リストまたは無治療

BPD症状、心理社会的機能、うつ病の改善には心理療法の方がウェイティングリストよりも効果的であったが、自傷行為のアウトカム、自殺関連アウトカムには心理療法とウェイティングリストの間に明確な差は見られなかった。

結論

一般的に、心理療法は、心理社会的機能を改善する一方で、BPD症状の重症度、自傷行為、自殺関連アウトカム、うつ病の軽減に通常の治療よりも効果的であると考えられる。しかし、BPD症状の重症度の低下のみが臨床的に重要なレベルであることが判明した。DBTは通常の治療に比べて、BPDの重症度、自傷行為、心理社会的機能の改善に優れているようであり、MBTは通常の治療に比べて、自傷行為と自殺傾向の軽減に効果的であるようである。しかし、エビデンスの質が低いため、これらの知見についてはまだ不明である。

著者らの結論

我々の評価では、TAU(treatment as usual)と比較してBPDに特化した心理療法はすべての主要アウトカムにおいて有益な効果を示した。しかし、BPD重症度のアウトカムのみが、MIREDIFが定義した臨床的に意味のある改善のためのカットオフに達した。サブグループ解析では、異なるタイプの治療法間（TAUと比較して）で効果推定値に差があるという証拠は見られなかった。

心理療法と待機者リストまたは無治療のプール解析では、治療終了時にBPDの重症度、心理社会的機能、抑うつ状態に有意な改善が認められたが、これらの知見は質の低いエビデンスに基づいており、これらの効果の真の大きさは不確かである。自傷行為と自殺関連の転帰については、明確なエビデンスの差は認められなかった。

しかし、TAUと比較して、BPDの重症度、自傷行為、心理社会的機能、MBTについては治療終了時の自傷行為と自殺率にDBTが有利な効果を示したが、これらはいずれも質の低いエビデンスに基づくものであった。したがって、これらの効果がより多くのデータを追加することで変化するかどうかは不明である。

SPSSでの媒介分析についてのメモ[SPSS][PROCESS]

PROCESSのModel4のSPSSでの分析。

ides.hatenablog.com

PROCESSのModel4というと難しそうに思えるが、分析はSPSSでも計算ができる。回帰分析を何パターンかするだけである。

モデル

SPSSのシンタックス

X→M。

regression /dep=pmi /method=enter cond.

M→Y、X→Y。

regression /dep=reaction /method=enter cond pmi

総合効果

regression /dep=reaction /method=enter cond.

間接効果の95%信頼区間などは出してくれないのでPROCESSを使った方が欲しい情報は得られるように思う。
PROCESSのシンタックスは下記のものになる。

process y=reaction /x=cond /m=pmi /total=1 /normal=1 /model=4 /seed=31216.

参照カテゴリの変更[R]

メモ。

relevel(変数, ref="参照カテゴリ名")

Factor型の場合、最初の数を参照カテゴリにするのかとおもいきや、そうでもなかったので一瞬困った。

高齢者の不眠症と薬物マネージメント

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

ベルソムラ(スボレキサント)

スボレキサントは、睡眠導入には有効ではないが、睡眠維持を改善することができる。

スボルレキサント30mgは、睡眠維持効果と持続的な改善効果が認められましたが、FDAの推奨用量よりも高く、現在は販売されていない。健康な高齢者男女を対象としたスボルレキサント（15、30mg）の運転成績は、側方位置の標準偏差（SDLP）と速度の変動性に基づいてプラセボ群と有意な差はなかった。

• Vermeeren A, Vets E, Vuurman EFPM, et al. On the road driving performance the morning after bedtime use of suvorexant 15 and 30 mg in healthy elderly. sychopharmacology. 2016;233:3341–51.

15mgの投与では、自動車事故や車酔いの割合がプラセボ群の1.0％に対して2.8％増加した。

• Herring WJ, Connor KM, Snyder E, et al. Suvorexant in elderly patients with insomnia: pooled analyses of data from phase III randomized controlled clinical trials. Am J Geriatr Psychiatry. 2017;25:791–802.

ドキセピン

三環系抗うつ薬。日本では未承認。低用量ドキセピンは睡眠維持の改善に有効

ja.wikipedia.org

腎機能が低下している患者では、ドキセピンのクリアランスが遅れ、鎮静につながることがある。低用量ドキセピンは、重度の睡眠時無呼吸のある年齢の不眠症患者には推奨されない[104]。

ルネスタ(エスゾピクロン)

3つの高齢者を対象とした3つのRCTでは、2週間の試験（n = 231、平均年齢72.3歳 [110]、n = 264、平均年齢71.5歳）[109]と12週間の試験（n = 194、平均年齢71.6歳）[106]が行われ、それぞれエスゾピクロン2mgが睡眠導入と睡眠維持の主観的および客観的な数値を改善し、日中の機能が改善され、注意力、集中力、身体的幸福感が改善されたことが報告されている。

ゾピクロンは、第IIステージNREM睡眠を増加させるが、第Iステージ、第IIIステージNREM睡眠、レム睡眠には影響を与えない。

高齢者における推奨用量の1mgは睡眠導入を助けるかもしれないが、睡眠維持に大きな問題がある場合には、2mgに増量することを検討する。間欠投与が好ましいが、より長期の催眠療法を必要とする高齢者の少数のサブグループでは、エスゾピクロンが代替手段となりうる。

マイスリー(ゾルピデム)

またはゾルピデム徐放薬は、睡眠発症と睡眠維持の両方に利用できる。低用量のゾルピデム舌下錠は夜中の覚醒を緩和することができる。

高齢者を対象とした4つのRCT [116-119]が含んだレビューでは、ゾルピデムはプラセボと比較して睡眠潜時の改善、夜間覚醒の減少、睡眠時間と睡眠の質の向上に有効である可能性があると報告しているが、著者らはエビデンスの質が低いと評価している。

• Montgomery P, Lilly J. Insomnia in the elderly. BMJ Clin Evid. 2007. Preview Abstract PMID: 19450355.

ゾルピデム徐放6.25mgを3週間毎晩使用したRCT（n = 205、平均年齢70.2歳）では、1日目と2日目の睡眠継続性（WASO）、睡眠導入（LPS）、およびTSTのPSG指標が、15日目と16日目と比較してより有意に改善したことが報告されている。睡眠効率も1日目と2日目に改善したが、15日目と16日目には改善しなかった。これらの所見は、長期使用による耐性を示唆している可能性がある [120]

• Walsh JK, Soubrane C, Roth T. Efficacy and safety of zolpidem extended release in elderly primary insomnia patients. Am J Geriatr Psychiatry. 2008;16:44–57.

ゾルピデムを服用している高齢の被験者は転倒する可能性が高く、外傷性脳損傷および股関節骨折のリスクが増加する [111、126]。韓国では、ゾルピデムの使用は高齢者の骨折リスクを有意に増加させた（調整後OR 1.72；CI 1.37-2.16）[127]。ゾルピデムの使用は、高齢者被験者の運転模擬試験および実際の道路試験におけるパフォーマンスの低下と関連している[128-131]。対照的に、ゾルピデム舌下錠（ZST）3mgまたはザレプロン（10、20mg）は運転能力を損なうことはなかった[131]。米国ワシントン州では、高齢者を含む成人のゾルピデム使用は、自動車事故率の増加のハザードリスク（HR）2.20（CI 1.64-2.95）と関連していた[132]。

ザレプロン

Z系の睡眠導入剤。日本では未承認。ソナタとして販売されている。

米国と欧州で実施された単盲検延長試験において、高齢者（平均年齢73歳）の不眠症患者を対象に、ザレプロン5および10mgの長期（6～12カ月）毎晩の使用を検討した[140]。不眠症患者を対象とした試験では、LPS（基準値と比較して35分減少したが、それでも30分以上減少）、NOA（0.62減少）、TST（56分増加）が統計的に有意に改善したことが示唆された[140]。

• Ancoli-Israel S, Richardson GS, Mangano RM, et al. Long-term use of sedative hypnotics in older patients with insomnia. Sleep Med. 2005;6:107–13

半減期が短いため、睡眠維持には有用ではないが、作用時間の長いZ-drugsよりも日中の機能、認知、または運転を損なう可能性は低い。

ハルシオン(トリアゾラム)

短期不眠症（7～10日）の治療薬としてFDAの承認を受けている短作動性ベンゾジアゼピンである。睡眠導入型不眠症と睡眠維持型不眠症の両方に有効であるが副作用の生じるリスクが高い。

日本人高齢者におけるトリアゾラムの慢性使用は、肺炎のリスクを40％、外傷のリスクを30％、圧力潰瘍のリスクを30％近く有意に増加させた[151]

• Maeda T, Babazono A, Nishi T, et al. Quantification of adverse effects of regular use of triazolam on clinical outcomes for older people with insomnia: a etrospective cohort study. Int J Geriatr Psychiatry. 2016;31:186–94

テマゼパム

短期の不眠症に対してFDAの承認を受けている短～中間作用性ベンゾジアゼピンである。商品名はレストリル。日本では未承認。

高齢者では、テマゼパム7.5mgを7日間投与したところ、SWS持続時間は減少したが、ステージIおよびIIのNREM睡眠またはREM睡眠持続時間には影響を与えなかった。平均レム潜時は最初は〜31分で有意に減少したが、継続使用で、レム潜時はプラセボ[152].Benefits 高齢者の不眠症の小規模な研究（n = 8）では、7泊分のテマゼパム7.5 mgは、有意に35分でWASOを減少させた。LPSは10分減少し（有意ではない）、TSTは9％増加した。耐性は急速に発達したが、1週間後のSOL、WASO、NOA、TSTの割合の変化はベースラインと比較して有意ではなかった。睡眠パラメータの主観的な推定値は、使用期間中ずっと良好であった。この用量では日中の障害は報告されていない[152]

高齢者における副作用には、疲労、口の乾き、不器用さやバランス感覚の喪失、歩行困難、頭痛、不安などがある[153]。高用量（30mg）では精神運動能力が悪化する。高齢者では、有害性が利点を上回るようである。耐性が急速に発現するため、使用する場合は断続的な投与を考慮すべきである。

ベンゾジアゼピン系の副作用

2015年の米国老年医学会のビアーズ基準(Beers Criteria)は、ベンゾジアゼピンを「潜在的に不適切な薬物」（PIM）として「ベンゾジアゼピン使用に伴う認知障害、せん妄、転倒、転倒事故、および自動車事故のリスクが高まるため、65歳以上の患者（診断または病状に関係なく）では避けるべきである」とリストアップしている [43、44、78]。それにもかかわらず、ベンゾジアゼピンは依然として世界中で広く処方されており、時には不適切に処方されることもある [158-162]。長期間の使用は、運動失調、鎮静、転倒、骨折、認知機能低下、および依存と関連している [53]。高齢者のベンゾジアゼピン使用者において、短期および長期の認知機能障害および認知症との関連が報告されている[163-165]。Barkerらは13の研究から2つのメタアナリシスを行い、慢性ベンゾジアゼピン使用者（1～34年使用、平均持続期間8.9年）は12の認知領域に影響を及ぼす認知機能障害を有していたと報告している[163]。休薬後6ヵ月後に実施されたテストでは、感覚処理を除くすべての認知領域でパフォーマンスが低下しており、永続的な欠損か、回復に6ヵ月以上かかることが示唆されている [163]。別のメタ分析では、認知症のリスクは「常用者」、「最近の使用者」、「過去の使用者」で増加していることが示された[165]。継続して使用すると、決められた1日量を年間20回追加するごとに22％増加した[165]。トリアゾラムやテマゼパムを含むベンゾジアゼピン系薬剤については、ベンゾジアゼピン系薬剤とアヘン系薬剤の併用についてのブラックボックス警告があり、鎮静、呼吸抑制、昏睡、死亡のリスクがある。

https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%93%E3%82%A2%E3%83%BC%E3%82%BA%E5%9F%BA%E6%BA%96

ロゼレム(ラメルテオン)

ラメルテオンは、就寝30分前に8mgを服用することで、睡眠導入型および睡眠維持型不眠症の治療薬として承認されている。NREM睡眠ステージI、II、IIIはそれぞれ1.2、1.9、3.1％増加した。レム睡眠率は有意に変化しなかったが、レム睡眠潜時は6.2分有意に減少した [168]

ラメルテオンの使用は、軽度、中等度、重度のCOPDを有する成人患者（40歳以上）および軽度から中等度のOSA患者では安全であるが、高齢者ではデータが不足している[172-174]。 有害性 高齢者を含む成人におけるラメルテオンの副作用として、傾眠、頭痛、上気道感染症、鼻咽頭炎、尿路感染症、めまい、吐き気等がある[170]。バランス/運動性に問題のある高齢者やCOPD患者には安全であるかもしれない。中枢神経系のうつ病を引き起こすことはなく、乱用の可能性は最小限であり、離脱効果も最小限である。

メラトニン

長時間放出型メラトニン（PRM）2mgを3週間使用しても、高齢者（> 55歳）[176] [Benefits]では、睡眠構造または脳波（EEG）スペクトル活動は変化しなかった。PRM 2mgを投与された高齢の不眠症患者（55歳以上）では、PSG平均SOLはプラセボと比較して6.9分有意に減少したが、レム潜時、TST、WASO、およびNOAは減少しなかった [176]。日中の精神運動能力[168]および朝の覚醒度は改善した[179]。WadeとDownieは、高齢者（55～60歳）を対象としたPRM 2mg投与時の改善CGI（CGI-I）において、睡眠の質、日中の機能、朝の注意力、QOL、臨床状態が有意に改善したことに加え、3週間後と6ヶ月後にsSOLが有意に改善したことを報告している[180]

レスリン・デジレル(トラゾドン)

高齢者を含む成人では、トラゾドンはほとんどの研究でSWSパーセンテージを増加させるが、レム睡眠量にはわずかな効果またはごくわずかな減少をもたらす[183]。Rothらは、ステージIのNREM分を減少させたと報告している。不眠症の高齢者（n=9、50～70歳）を対象とした小規模RCTでは、トラゾドン150mgを毎晩3週間投与したところ、1週目と2週目の睡眠の質が有意に改善されたが3週目には改善されなかつた。PSG、WASO、TSTも改善されなかった[185]。

うつ病と二次性不眠症の患者549人（全年齢群）を対象とした別の観察研究では、トラゾドンCR 50-300mgを6週間使用したところ、不眠症が最も改善された症状として報告されている[188]。高齢者のQOLおよび機能的能力を悪化させる副作用としては、精神運動・認知機能障害および記憶障害がある。

トラゾドンは不眠症患者において一過性の睡眠の質と睡眠継続性の改善をもたらすが、重大なリスクを伴う。トラゾドンは、悪夢の有無にかかわらず、うつ病、アルツハイマー病、またはがんを伴う二次性不眠症を有する高齢者患者に有用だろう。

チアガビン

抗てんかん薬。ガビトリルとして販売。日本では未承認。効果がないため、使用すべきではない。

チアガビン4mgおよび8mgは遅波睡眠を増加させるが、ステージIおよびステージIIのNREM睡眠には効果がない。チアガビン8mgはレム睡眠をわずかに減少させるが、4mgは効果がない [189、190].高齢者の睡眠に対するティアガビン2、4、8mgの用量反応効果が研究された [189、190]。2mg投与の結果はプラセボと差がなかった。4mgおよび8mgは、SWSの延長にもかかわらず、睡眠の質を改善しなかった。LPS、TST、SEは改善しなかった。WASOは低下したが長期化したままであった。有害性 高齢者において、8 mg以下の用量での副作用プロファイルはプラセボと同様であった[190]。高齢者における8mg投与時の副作用として、めまい、吐き気、口渇、口腔内麻酔、胸部不快感、だるさ、錯乱状態、パニック発作、口腔咽頭腫脹、低血圧などが報告された［190］

レスタミンコーワ(ジフェンヒドラミン)

トラベルミンにも配合されている薬剤。OTC。不眠症にジフェンヒドラミンのOTC使用が広く普及しているにもかかわらず、有効性の研究は不足しており、結果はまちまちである[153, 192]。米国老年医学会のビアスパネルは、高い抗コリン作用と毒性のため、高齢者にはジフェンヒドラミンの使用を避けることを強く推奨している[193]。重大な副作用があるため、高齢者での使用は除外すべきである。

トリプトファン

サプリメント。高齢者のデータのデータがない。

5gを超える用量はSWSを増加させ、レム睡眠を減少させた[197].Benefits ほとんどすべての研究は若年成人を対象としている[195, 198-200]。1g未満の用量では、睡眠に対する効果がないか、または否定的な効果が得られた [195, 198, 200]

バレリアン

セイヨウカノコソウ。2016年に米国で11番目に最も売れたハーブで、売上高は21,642,672米ドル[205]であり、不眠症および不安症の治療薬として人気がある。高齢者におけるバレリアンの使用は、睡眠の質の主観的な改善をもたらす可能性があるが、少なくとも4～6週間の試験が必要である。効用は不明確であるが、比較的安全性は高い。

高齢者を含む成人を対象としたバレリアンの試験に関する3つのシステマティックレビューでは、バレリアンが不眠症に比較的安全なハーブであることが合意されたが、有効性に関しては結論が異なっていた[207-209]

専門学会勧告

The American Academy of Sleep Medicine(AASM)は、成人の不眠症の薬理学的治療に関して、臨床医に対して以下の推奨事項を発表した。1）睡眠維持性不眠症にはスボルキサントまたはドキセピンのいずれかを使用することを検討する（対無治療）、（2）睡眠発症および睡眠維持性不眠症にはエスゾピクロン、ゾルピデムER、またはテマゼパムを使用することを検討する（対無治療）、（3）睡眠発症性不眠症にはザレプロン、トリアゾラム、ラメルテオン、またはゾルピデムIRを使用することを検討する（対無治療）。高齢者に関するAASMの勧告の限界は、AASMのメタアナリシス[7]で引用された研究の多くが非高齢者を対象としていることである。American College of Physiciansガイドラインは、CBT-Iだけでは効果がなかった慢性不眠症の成人において、薬理学的治療を追加すべきかどうかを決定するために、短期的な薬物使用の利点、有害性、およびコストを話し合う際に、臨床医と患者が共有決定アプローチをとることを推奨している[44, 45]。British Association of Psychopharmacology(BAP)は、55歳以上の成人に催眠薬が適応となる場合には、まず延長放出型メラトニンを試みるべきであることを推奨している。GABAA睡眠薬が使用されている場合には、翌日への残存を最小化するために半減期の短い薬物を検討すべきとしている。

その他事項

65歳以上の9000人以上の参加者を対象とした米国の3つのコホート研究では、ほとんどの時間に慢性的な睡眠障害が発生していることが57％の有病率で報告されており、高齢者の25％が日中に昼寝をしていることが報告されている。

• Foley DJ, Monjan AA, Brown L, et al. Sleep complaints among elderly persons: an epidemiologic study of three communities. Sleep. 1995;18:425–32.

2003年のSleep in America Pollにおける「高齢者」（n = 1506、55～84歳）の48％が不眠症の症状と日中の機能障害を報告している。

• Sleep Poll Executive Summary. https://sleepfoundation.org/sites/default/files/2003SleepPollExecSumm.pdf

すべての患者がCBT-Iのみで改善するわけではないため、薬物療法（単独またはCBT-Iと併用）は、高齢者を含む睡眠障害の治療に一般的に利用されている。不眠症の治療に使用される市販薬（OTC）および処方薬の31％が65～79歳の患者によって消費されている。

• Gooneratne N. Treatment epidemiology. J Clin Sleep Med. 2005;1:e477–9.

高齢者の睡眠パターン

高齢者では、睡眠のタイミングが早くなり（就寝時間や起床時間が早くなる）、入眠が困難になり、睡眠導入潜時（SOL）が増加する。軽い睡眠（ステージIおよびIIの非遅発性眼球運動（NREM）睡眠）の持続時間は増加し、遅発性波睡眠（SWS＝ステージIIIのNREM）は減少し、速発性眼球運動（REM）睡眠は減少し（通常は80歳前後）、NREM/REM睡眠サイクルは減少して短くなる。睡眠は外部刺激に対して覚醒しやすくなり、覚醒の増加、短時間の覚醒、軽い睡眠への睡眠段階の移行などで中断が多くなります。睡眠発症後の覚醒（WASO）は、覚醒時間の増加とともに増加し、睡眠効率（SE、睡眠時間/ベッド内時間の割合[TIB]）は減少し、総睡眠時間（TST）は減少する。

高齢者の不眠と健康

不眠症は大きな被害をもたらす。生活の質（QOL）、日中の機能、精神的、身体的、感情的な健康が顕著である[4、21-32]。治療されていない不眠症および催眠療法を受けた不眠症は、高齢者における転倒の危険因子である[21-23]。うつ病、不安障害、アルコールや薬物の乱用・依存が増加する一方で、免疫機能は低下しているようで、認知機能は低下する[24, 32]。 高齢者では、不眠症に伴う日中の認知・注意障害が、初期の認知症や軽度の認知障害の症状と誤認されることがある[24]。平均記憶スパン、視覚的・意味的次元の統合、および実行機能は、高齢の不眠症患者では有意に悪化している [25]。米国で3年と3.4年にわたって実施された縦断的研究[26]とドイツで実施された縦断的研究[27]では、より長い睡眠時間[27]、抑うつ状態[26]、睡眠継続性[27]、または睡眠維持困難[28、29]を示す高齢の不眠症患者の認知機能低下が報告されている。60歳以上の成人を対象とした研究のメタアナリシスでは、不眠症が全原因性認知症の有意なリスクと関連していることが示されている[30]。睡眠不足のアメリカの高齢者は、快眠者に比べて脳卒中、がん、心臓病、自殺による死亡率がほぼ2倍である[24]。アメリカの高齢者の10～12％は1晩6時間未満の睡眠をとり、8～9％は1晩晩9時間以上の睡眠をとる [6]。不眠症を伴う短い睡眠時間は、心代謝性疾患、軽度の認知機能障害、脳卒中、慢性疼痛、抑うつ、不安などのリスクを増大させる [31-33]。死亡率の研究では、1晩6時間以下または9時間以上の睡眠をとるアメリカ人は、9年間の追跡調査期間中に死亡リスクが増加することが示された[33]。日本人の高齢者では，頸動脈血管疾患の指標である頸動脈内膜厚が，不眠群と5時間以下の睡眠で有意に増加していることが明らかになった[35]。不眠症は本人にとっても社会にとっても大きな負担となる[36-41]。不眠症ケアの直接費用は、すべての年齢層で異なる。米国では、年間18～154億米ドル（1994年）から139億米ドル（1995年）と推定されている [36-38]；Ozminkowskiらは、米国における未治療の慢性不眠症は、不眠症のない対照群と比較して、高齢者の直接費用を6ヵ月間で1143米ドル（2003年）増加させたと報告している [41]。不眠症は効果的に対処することが不可欠である。

高齢者で注意すべきこと

加齢による腎機能の低下は、腎障害がなくても、薬物の半減期（t½）を延長させる可能性がある [78]。

• Rochon PA. Drug prescribing for older adults. In: UpToDate, Schmader KE, Sullivan DJ, editors. Walthan, MA. Accessed on 06 Dec 2017.

第1相酸化をバイパスし、第2相コンジュゲーション（年齢とともに低下しない）のみで代謝される薬物は、毒性レベルの蓄積が少なく、高齢者ではより安全である可能性がある [79]

• Brenner GM, Stevens CW. Sedative-hypnotic and anxiolytic drugs. In: Brenner GM, tevens CW, editors. Brenner and Stevens pharmacology. Philadelphia: Elsevier; 2018. p. 205–16.

名言

1. スコット・フィッツジェラルド「世界で最悪なのは、眠ろうとして眠れないことである」
   "the worst thing in the world is to try to sleep and not to"

https://www.goodreads.com/quotes/1015613-the-worst-thing-in-the-world-is-to-try-to https://www.wiseoldsayings.com/insomnia-quotes/