高齢者の不眠症と薬物マネージメント

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

ベルソムラ(スボレキサント)

スボレキサントは、睡眠導入には有効ではないが、睡眠維持を改善することができる。

スボルレキサント30mgは、睡眠維持効果と持続的な改善効果が認められましたが、FDAの推奨用量よりも高く、現在は販売されていない。健康な高齢者男女を対象としたスボルレキサント（15、30mg）の運転成績は、側方位置の標準偏差（SDLP）と速度の変動性に基づいてプラセボ群と有意な差はなかった。

Vermeeren A, Vets E, Vuurman EFPM, et al. On the road driving performance the morning after bedtime use of suvorexant 15 and 30 mg in healthy elderly. sychopharmacology. 2016;233:3341–51.

15mgの投与では、自動車事故や車酔いの割合がプラセボ群の1.0％に対して2.8％増加した。

Herring WJ, Connor KM, Snyder E, et al. Suvorexant in elderly patients with insomnia: pooled analyses of data from phase III randomized controlled clinical trials. Am J Geriatr Psychiatry. 2017;25:791–802.

ドキセピン

三環系抗うつ薬。日本では未承認。低用量ドキセピンは睡眠維持の改善に有効

ja.wikipedia.org

腎機能が低下している患者では、ドキセピンのクリアランスが遅れ、鎮静につながることがある。低用量ドキセピンは、重度の睡眠時無呼吸のある年齢の不眠症患者には推奨されない[104]。

ルネスタ(エスゾピクロン)

3つの高齢者を対象とした3つのRCTでは、2週間の試験（n = 231、平均年齢72.3歳 [110]、n = 264、平均年齢71.5歳）[109]と12週間の試験（n = 194、平均年齢71.6歳）[106]が行われ、それぞれエスゾピクロン2mgが睡眠導入と睡眠維持の主観的および客観的な数値を改善し、日中の機能が改善され、注意力、集中力、身体的幸福感が改善されたことが報告されている。

ゾピクロンは、第IIステージNREM睡眠を増加させるが、第Iステージ、第IIIステージNREM睡眠、レム睡眠には影響を与えない。

高齢者における推奨用量の1mgは睡眠導入を助けるかもしれないが、睡眠維持に大きな問題がある場合には、2mgに増量することを検討する。間欠投与が好ましいが、より長期の催眠療法を必要とする高齢者の少数のサブグループでは、エスゾピクロンが代替手段となりうる。

マイスリー(ゾルピデム)

またはゾルピデム徐放薬は、睡眠発症と睡眠維持の両方に利用できる。低用量のゾルピデム舌下錠は夜中の覚醒を緩和することができる。

高齢者を対象とした4つのRCT [116-119]が含んだレビューでは、ゾルピデムはプラセボと比較して睡眠潜時の改善、夜間覚醒の減少、睡眠時間と睡眠の質の向上に有効である可能性があると報告しているが、著者らはエビデンスの質が低いと評価している。

Montgomery P, Lilly J. Insomnia in the elderly. BMJ Clin Evid. 2007. Preview Abstract PMID: 19450355.

ゾルピデム徐放6.25mgを3週間毎晩使用したRCT（n = 205、平均年齢70.2歳）では、1日目と2日目の睡眠継続性（WASO）、睡眠導入（LPS）、およびTSTのPSG指標が、15日目と16日目と比較してより有意に改善したことが報告されている。睡眠効率も1日目と2日目に改善したが、15日目と16日目には改善しなかった。これらの所見は、長期使用による耐性を示唆している可能性がある [120]

Walsh JK, Soubrane C, Roth T. Efficacy and safety of zolpidem extended release in elderly primary insomnia patients. Am J Geriatr Psychiatry. 2008;16:44–57.

ゾルピデムを服用している高齢の被験者は転倒する可能性が高く、外傷性脳損傷および股関節骨折のリスクが増加する [111、126]。韓国では、ゾルピデムの使用は高齢者の骨折リスクを有意に増加させた（調整後OR 1.72；CI 1.37-2.16）[127]。ゾルピデムの使用は、高齢者被験者の運転模擬試験および実際の道路試験におけるパフォーマンスの低下と関連している[128-131]。対照的に、ゾルピデム舌下錠（ZST）3mgまたはザレプロン（10、20mg）は運転能力を損なうことはなかった[131]。米国ワシントン州では、高齢者を含む成人のゾルピデム使用は、自動車事故率の増加のハザードリスク（HR）2.20（CI 1.64-2.95）と関連していた[132]。

ザレプロン

Z系の睡眠導入剤。日本では未承認。ソナタとして販売されている。

米国と欧州で実施された単盲検延長試験において、高齢者（平均年齢73歳）の不眠症患者を対象に、ザレプロン5および10mgの長期（6～12カ月）毎晩の使用を検討した[140]。不眠症患者を対象とした試験では、LPS（基準値と比較して35分減少したが、それでも30分以上減少）、NOA（0.62減少）、TST（56分増加）が統計的に有意に改善したことが示唆された[140]。

Ancoli-Israel S, Richardson GS, Mangano RM, et al. Long-term use of sedative hypnotics in older patients with insomnia. Sleep Med. 2005;6:107–13

半減期が短いため、睡眠維持には有用ではないが、作用時間の長いZ-drugsよりも日中の機能、認知、または運転を損なう可能性は低い。

ハルシオン(トリアゾラム)

短期不眠症（7～10日）の治療薬としてFDAの承認を受けている短作動性ベンゾジアゼピンである。睡眠導入型不眠症と睡眠維持型不眠症の両方に有効であるが副作用の生じるリスクが高い。

日本人高齢者におけるトリアゾラムの慢性使用は、肺炎のリスクを40％、外傷のリスクを30％、圧力潰瘍のリスクを30％近く有意に増加させた[151]

Maeda T, Babazono A, Nishi T, et al. Quantification of adverse effects of regular use of triazolam on clinical outcomes for older people with insomnia: a etrospective cohort study. Int J Geriatr Psychiatry. 2016;31:186–94

テマゼパム

短期の不眠症に対してFDAの承認を受けている短～中間作用性ベンゾジアゼピンである。商品名はレストリル。日本では未承認。

高齢者では、テマゼパム7.5mgを7日間投与したところ、SWS持続時間は減少したが、ステージIおよびIIのNREM睡眠またはREM睡眠持続時間には影響を与えなかった。平均レム潜時は最初は〜31分で有意に減少したが、継続使用で、レム潜時はプラセボ[152].Benefits 高齢者の不眠症の小規模な研究（n = 8）では、7泊分のテマゼパム7.5 mgは、有意に35分でWASOを減少させた。LPSは10分減少し（有意ではない）、TSTは9％増加した。耐性は急速に発達したが、1週間後のSOL、WASO、NOA、TSTの割合の変化はベースラインと比較して有意ではなかった。睡眠パラメータの主観的な推定値は、使用期間中ずっと良好であった。この用量では日中の障害は報告されていない[152]

高齢者における副作用には、疲労、口の乾き、不器用さやバランス感覚の喪失、歩行困難、頭痛、不安などがある[153]。高用量（30mg）では精神運動能力が悪化する。高齢者では、有害性が利点を上回るようである。耐性が急速に発現するため、使用する場合は断続的な投与を考慮すべきである。

ベンゾジアゼピン系の副作用

2015年の米国老年医学会のビアーズ基準(Beers Criteria)は、ベンゾジアゼピンを「潜在的に不適切な薬物」（PIM）として「ベンゾジアゼピン使用に伴う認知障害、せん妄、転倒、転倒事故、および自動車事故のリスクが高まるため、65歳以上の患者（診断または病状に関係なく）では避けるべきである」とリストアップしている [43、44、78]。それにもかかわらず、ベンゾジアゼピンは依然として世界中で広く処方されており、時には不適切に処方されることもある [158-162]。長期間の使用は、運動失調、鎮静、転倒、骨折、認知機能低下、および依存と関連している [53]。高齢者のベンゾジアゼピン使用者において、短期および長期の認知機能障害および認知症との関連が報告されている[163-165]。Barkerらは13の研究から2つのメタアナリシスを行い、慢性ベンゾジアゼピン使用者（1～34年使用、平均持続期間8.9年）は12の認知領域に影響を及ぼす認知機能障害を有していたと報告している[163]。休薬後6ヵ月後に実施されたテストでは、感覚処理を除くすべての認知領域でパフォーマンスが低下しており、永続的な欠損か、回復に6ヵ月以上かかることが示唆されている [163]。別のメタ分析では、認知症のリスクは「常用者」、「最近の使用者」、「過去の使用者」で増加していることが示された[165]。継続して使用すると、決められた1日量を年間20回追加するごとに22％増加した[165]。トリアゾラムやテマゼパムを含むベンゾジアゼピン系薬剤については、ベンゾジアゼピン系薬剤とアヘン系薬剤の併用についてのブラックボックス警告があり、鎮静、呼吸抑制、昏睡、死亡のリスクがある。

https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%93%E3%82%A2%E3%83%BC%E3%82%BA%E5%9F%BA%E6%BA%96

ロゼレム(ラメルテオン)

ラメルテオンは、就寝30分前に8mgを服用することで、睡眠導入型および睡眠維持型不眠症の治療薬として承認されている。NREM睡眠ステージI、II、IIIはそれぞれ1.2、1.9、3.1％増加した。レム睡眠率は有意に変化しなかったが、レム睡眠潜時は6.2分有意に減少した [168]

ラメルテオンの使用は、軽度、中等度、重度のCOPDを有する成人患者（40歳以上）および軽度から中等度のOSA患者では安全であるが、高齢者ではデータが不足している[172-174]。有害性高齢者を含む成人におけるラメルテオンの副作用として、傾眠、頭痛、上気道感染症、鼻咽頭炎、尿路感染症、めまい、吐き気等がある[170]。バランス/運動性に問題のある高齢者やCOPD患者には安全であるかもしれない。中枢神経系のうつ病を引き起こすことはなく、乱用の可能性は最小限であり、離脱効果も最小限である。

メラトニン

長時間放出型メラトニン（PRM）2mgを3週間使用しても、高齢者（> 55歳）[176] [Benefits]では、睡眠構造または脳波（EEG）スペクトル活動は変化しなかった。PRM 2mgを投与された高齢の不眠症患者（55歳以上）では、PSG平均SOLはプラセボと比較して6.9分有意に減少したが、レム潜時、TST、WASO、およびNOAは減少しなかった [176]。日中の精神運動能力[168]および朝の覚醒度は改善した[179]。WadeとDownieは、高齢者（55～60歳）を対象としたPRM 2mg投与時の改善CGI（CGI-I）において、睡眠の質、日中の機能、朝の注意力、QOL、臨床状態が有意に改善したことに加え、3週間後と6ヶ月後にsSOLが有意に改善したことを報告している[180]

レスリン・デジレル(トラゾドン)

高齢者を含む成人では、トラゾドンはほとんどの研究でSWSパーセンテージを増加させるが、レム睡眠量にはわずかな効果またはごくわずかな減少をもたらす[183]。Rothらは、ステージIのNREM分を減少させたと報告している。不眠症の高齢者（n=9、50～70歳）を対象とした小規模RCTでは、トラゾドン150mgを毎晩3週間投与したところ、1週目と2週目の睡眠の質が有意に改善されたが3週目には改善されなかつた。PSG、WASO、TSTも改善されなかった[185]。

うつ病と二次性不眠症の患者549人（全年齢群）を対象とした別の観察研究では、トラゾドンCR 50-300mgを6週間使用したところ、不眠症が最も改善された症状として報告されている[188]。高齢者のQOLおよび機能的能力を悪化させる副作用としては、精神運動・認知機能障害および記憶障害がある。

トラゾドンは不眠症患者において一過性の睡眠の質と睡眠継続性の改善をもたらすが、重大なリスクを伴う。トラゾドンは、悪夢の有無にかかわらず、うつ病、アルツハイマー病、またはがんを伴う二次性不眠症を有する高齢者患者に有用だろう。

チアガビン

抗てんかん薬。ガビトリルとして販売。日本では未承認。効果がないため、使用すべきではない。

チアガビン4mgおよび8mgは遅波睡眠を増加させるが、ステージIおよびステージIIのNREM睡眠には効果がない。チアガビン8mgはレム睡眠をわずかに減少させるが、4mgは効果がない [189、190].高齢者の睡眠に対するティアガビン2、4、8mgの用量反応効果が研究された [189、190]。2mg投与の結果はプラセボと差がなかった。4mgおよび8mgは、SWSの延長にもかかわらず、睡眠の質を改善しなかった。LPS、TST、SEは改善しなかった。WASOは低下したが長期化したままであった。有害性高齢者において、8 mg以下の用量での副作用プロファイルはプラセボと同様であった[190]。高齢者における8mg投与時の副作用として、めまい、吐き気、口渇、口腔内麻酔、胸部不快感、だるさ、錯乱状態、パニック発作、口腔咽頭腫脹、低血圧などが報告された［190］

レスタミン コーワ(ジフェンヒドラミン)

トラベルミンにも配合されている薬剤。OTC。不眠症にジフェンヒドラミンのOTC使用が広く普及しているにもかかわらず、有効性の研究は不足しており、結果はまちまちである[153, 192]。米国老年医学会のビアスパネルは、高い抗コリン作用と毒性のため、高齢者にはジフェンヒドラミンの使用を避けることを強く推奨している[193]。重大な副作用があるため、高齢者での使用は除外すべきである。

トリプトファン

サプリメント。高齢者のデータのデータがない。

5gを超える用量はSWSを増加させ、レム睡眠を減少させた[197].Benefits ほとんどすべての研究は若年成人を対象としている[195, 198-200]。1g未満の用量では、睡眠に対する効果がないか、または否定的な効果が得られた [195, 198, 200]

バレリアン

セイヨウカノコソウ。2016年に米国で11番目に最も売れたハーブで、売上高は21,642,672米ドル[205]であり、不眠症および不安症の治療薬として人気がある。高齢者におけるバレリアンの使用は、睡眠の質の主観的な改善をもたらす可能性があるが、少なくとも4～6週間の試験が必要である。効用は不明確であるが、比較的安全性は高い。

高齢者を含む成人を対象としたバレリアンの試験に関する3つのシステマティックレビューでは、バレリアンが不眠症に比較的安全なハーブであることが合意されたが、有効性に関しては結論が異なっていた[207-209]

専門学会勧告

The American Academy of Sleep Medicine(AASM)は、成人の不眠症の薬理学的治療に関して、臨床医に対して以下の推奨事項を発表した。1）睡眠維持性不眠症にはスボルキサントまたはドキセピンのいずれかを使用することを検討する（対無治療）、（2）睡眠発症および睡眠維持性不眠症にはエスゾピクロン、ゾルピデムER、またはテマゼパムを使用することを検討する（対無治療）、（3）睡眠発症性不眠症にはザレプロン、トリアゾラム、ラメルテオン、またはゾルピデムIRを使用することを検討する（対無治療）。高齢者に関するAASMの勧告の限界は、AASMのメタアナリシス[7]で引用された研究の多くが非高齢者を対象としていることである。American College of Physiciansガイドラインは、CBT-Iだけでは効果がなかった慢性不眠症の成人において、薬理学的治療を追加すべきかどうかを決定するために、短期的な薬物使用の利点、有害性、およびコストを話し合う際に、臨床医と患者が共有決定アプローチをとることを推奨している[44, 45]。British Association of Psychopharmacology(BAP)は、55歳以上の成人に催眠薬が適応となる場合には、まず延長放出型メラトニンを試みるべきであることを推奨している。GABAA睡眠薬が使用されている場合には、翌日への残存を最小化するために半減期の短い薬物を検討すべきとしている。

その他事項

65歳以上の9000人以上の参加者を対象とした米国の3つのコホート研究では、ほとんどの時間に慢性的な睡眠障害が発生していることが57％の有病率で報告されており、高齢者の25％が日中に昼寝をしていることが報告されている。

Foley DJ, Monjan AA, Brown L, et al. Sleep complaints among elderly persons: an epidemiologic study of three communities. Sleep. 1995;18:425–32.

2003年のSleep in America Pollにおける「高齢者」（n = 1506、55～84歳）の48％が不眠症の症状と日中の機能障害を報告している。

Sleep Poll Executive Summary. https://sleepfoundation.org/sites/default/files/2003SleepPollExecSumm.pdf

すべての患者がCBT-Iのみで改善するわけではないため、薬物療法（単独またはCBT-Iと併用）は、高齢者を含む睡眠障害の治療に一般的に利用されている。不眠症の治療に使用される市販薬（OTC）および処方薬の31％が65～79歳の患者によって消費されている。

Gooneratne N. Treatment epidemiology. J Clin Sleep Med. 2005;1:e477–9.

高齢者の睡眠パターン

高齢者では、睡眠のタイミングが早くなり（就寝時間や起床時間が早くなる）、入眠が困難になり、睡眠導入潜時（SOL）が増加する。軽い睡眠（ステージIおよびIIの非遅発性眼球運動（NREM）睡眠）の持続時間は増加し、遅発性波睡眠（SWS＝ステージIIIのNREM）は減少し、速発性眼球運動（REM）睡眠は減少し（通常は80歳前後）、NREM/REM睡眠サイクルは減少して短くなる。睡眠は外部刺激に対して覚醒しやすくなり、覚醒の増加、短時間の覚醒、軽い睡眠への睡眠段階の移行などで中断が多くなります。睡眠発症後の覚醒（WASO）は、覚醒時間の増加とともに増加し、睡眠効率（SE、睡眠時間/ベッド内時間の割合[TIB]）は減少し、総睡眠時間（TST）は減少する。

高齢者の不眠と健康

不眠症は大きな被害をもたらす。生活の質（QOL）、日中の機能、精神的、身体的、感情的な健康が顕著である[4、21-32]。治療されていない不眠症および催眠療法を受けた不眠症は、高齢者における転倒の危険因子である[21-23]。うつ病、不安障害、アルコールや薬物の乱用・依存が増加する一方で、免疫機能は低下しているようで、認知機能は低下する[24, 32]。高齢者では、不眠症に伴う日中の認知・注意障害が、初期の認知症や軽度の認知障害の症状と誤認されることがある[24]。平均記憶スパン、視覚的・意味的次元の統合、および実行機能は、高齢の不眠症患者では有意に悪化している [25]。米国で3年と3.4年にわたって実施された縦断的研究[26]とドイツで実施された縦断的研究[27]では、より長い睡眠時間[27]、抑うつ状態[26]、睡眠継続性[27]、または睡眠維持困難[28、29]を示す高齢の不眠症患者の認知機能低下が報告されている。60歳以上の成人を対象とした研究のメタアナリシスでは、不眠症が全原因性認知症の有意なリスクと関連していることが示されている[30]。睡眠不足のアメリカの高齢者は、快眠者に比べて脳卒中、がん、心臓病、自殺による死亡率がほぼ2倍である[24]。アメリカの高齢者の10～12％は1晩6時間未満の睡眠をとり、8～9％は1晩晩9時間以上の睡眠をとる [6]。不眠症を伴う短い睡眠時間は、心代謝性疾患、軽度の認知機能障害、脳卒中、慢性疼痛、抑うつ、不安などのリスクを増大させる [31-33]。死亡率の研究では、1晩6時間以下または9時間以上の睡眠をとるアメリカ人は、9年間の追跡調査期間中に死亡リスクが増加することが示された[33]。日本人の高齢者では，頸動脈血管疾患の指標である頸動脈内膜厚が，不眠群と5時間以下の睡眠で有意に増加していることが明らかになった[35]。不眠症は本人にとっても社会にとっても大きな負担となる[36-41]。不眠症ケアの直接費用は、すべての年齢層で異なる。米国では、年間18～154億米ドル（1994年）から139億米ドル（1995年）と推定されている [36-38]；Ozminkowskiらは、米国における未治療の慢性不眠症は、不眠症のない対照群と比較して、高齢者の直接費用を6ヵ月間で1143米ドル（2003年）増加させたと報告している [41]。不眠症は効果的に対処することが不可欠である。

高齢者で注意すべきこと

加齢による腎機能の低下は、腎障害がなくても、薬物の半減期（t½）を延長させる可能性がある [78]。

Rochon PA. Drug prescribing for older adults. In: UpToDate, Schmader KE, Sullivan DJ, editors. Walthan, MA. Accessed on 06 Dec 2017.

第1相酸化をバイパスし、第2相コンジュゲーション（年齢とともに低下しない）のみで代謝される薬物は、毒性レベルの蓄積が少なく、高齢者ではより安全である可能性がある [79]

Brenner GM, Stevens CW. Sedative-hypnotic and anxiolytic drugs. In: Brenner GM, tevens CW, editors. Brenner and Stevens pharmacology. Philadelphia: Elsevier; 2018. p. 205–16.