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概要
3-ヒドロキシベンゾ-1,4-ジアゼピン誘導体であるロルメタゼパム Lormetazepam は，最もよく処方されるベンゾジアゼピン系薬物の一つであり，現在では麻酔医向けの静注用製剤として販売されているが，その依存性については相反する発表や報告がある。著者は，ロルメタゼパムの前臨床試験，その後，臨床開発および市販後調査に携わった。ここでは、ロルメタゼパムの依存性に関する発表済みおよび未発表のデータをレビューし、他の著者による矛盾した見解に対する説明を提案する。これに基づいて、また、規制機関やWHOのクラス表示とは対照的に、著者は、ロルメタゼパムの使用は、他のほとんどのベンゾジアゼピンよりも依存を誘発し乱用を引き起こすリスクが低いという結論に至っている。このことは，プロポフォールよりはるかに忍容性の高いロルメタゼパムの新しい静脈内投与製剤であるセダラムにも当てはまる。この革新的なロルメタゼパム静注用製剤は、その薬物動態学的特性と、ベンゾジアゼピン系拮抗薬のフルマゼニルですべての作用を完全に拮抗できることから、外来患者を含む手術や診断の前投薬、興奮や不安の症状緩和、麻酔時の基本的鎮静法として優れた効果を発揮するものである。
はじめに
ロルメタゼパム（コード ATC: N05CD06）は、終末半減期が8-12時間で、活性代謝物を持たない非常に低用量の3-ヒドロキシ-ベンゾ-1,4ジアゼピン系ベンゾジアゼピンである。ロルメタゼパムは、1980年にドイツで初めて承認された後、経口剤（1mgおよび2mg）として、旧シェーリング社（ドイツ・バイエル社）によりNoctamid®として、その後、ほとんどの欧州各国で催眠剤として販売されている（他の欧州諸国での商品名はLoramet®, Loretam®, Ergocalm® など）。ロルメタゼパムは、現在でも多くの国々で最も処方頻度の高いベンゾジアゼピン系催眠薬の3つに数えられている。ロルメタゼパムは、終末半減期が10±2時間と短く、活性代謝物がないため（Hümpel et al. 1979）、フルラゼパムなどの長時間作用型ベンゾジアゼピン系催眠薬のように翌朝や当日に二日酔いになることがないため、長年にわたり販売活動が行われていないことから、その処方頻度が高いのは、固有の性質に起因するものと思われる。また、ロルメタゼパムはトリアゾラムなどのような早期リバウンドもなく、非常にバランスの良い催眠薬といえる。
このレビューでは、ロルメタゼパムが依存や乱用の危険性に関しても他のベンゾジアゼピン系薬剤と大きく異なることを明らかにすることを意図している。このユニークなプロファイルは、特に集中治療室（ICU）の患者など、抗不安作用と鎮静作用が必要な場合に、この新しい静脈内投与薬が優れた製品であることを意味している。
薬理作用
ロルメタゼパムは、その薬理作用において、塩化物イオンチャネルを制御する抑制性GABA_A受容体に存在する中枢性ベンゾジアゼピン受容体に高い特異性と親和性をもって結合することが示されている（Dorow et al.1982）。ラジオレセプターアッセイ（与えられた薬物の血清濃度を測定する代わりに、薬物とその活性代謝物の複合効果を測定する方法）では、ロルメタゼパムはロラゼパムやフルニトラゼパムと同様の効果で、ニトラゼパム、フルラゼパム、ジアゼパムよりはるかに高い親和力で結合したが、これは臨床的有効催眠量と非常によく相関している（Dorow 1987)。ベンゾジアゼピン受容体では、他のベンゾジアゼピン受容体作動薬と同様に、ロルメタゼパムは抑制性GABA作動性作用を生理的最大値まで増強させる。この間接的なメカニズムの結果、ロルメタゼパムは事実上、過剰投与することはできない。このことは、乱用の危険性についても同様であり、両者とも最終的にはドーパミンの多幸感や報酬効果を高めるが、アヘンの場合よりも少ない。
毒性
ロルメタゼパムはその間接的な作用機序により、マウスでは経口および腹腔内投与後のLD50が1.4～2.0g/kgと非常に高く、ラットではさらに5g/kg以上と高い耐容性を有している。イヌおよびサルでは、2 g/kgという高用量の経口投与で、致死的な影響は観察されていない。ロルメタゼパムのin vitroおよびin vivoの研究では、変異原性の証拠はなく、胚毒性または催奇形性の影響もなかった。ラットを用いた従来の長期毒性試験及び発がん性試験において、臓器毒性は認められていない。ロルメタゼパムを0.5mg/kg、5.0mg/kg、50mg/kgまで投与したマウスとラットの発がん性試験では、腫瘍形成作用や不可逆的な器官障害は認められなかった（データはすべてドイツ医薬品・医療品研究所（BfArM）の管理のもと、ドイツ専門家向け情報によるもの）。これらのデータはすべて、0.05mg/kgという低用量ですでに観察された、ネズミにおけるロルメタゼパムの薬理作用の文脈で見なければなりません。このことから、ロルメタゼパムは最も強力なベンゾジアゼピン系化合物の1つであることが知られている。マウスによる運動量減少試験（鎮静作用を示す）では、ロルメタゼパムはロラゼパムの5倍、従来の標準薬であるフルラゼパムやジアゼパムの10倍の効果があった。また、ロルメタゼパムはすべての動物実験において良好な抗けいれん作用を示す。ロルメタゼパムの薬理作用は、他のベンゾジアゼピン系薬物（正確には、ベンゾジアゼピン系受容体作動薬であり、すべてのベンゾジアゼピン系作動薬効果を特異的に拮抗する、同じくベンゾジアゼピン系構造を持つフルマゼニルも存在する）と同様である。
ロルメタゼパムの薬理作用は、以下の通りである。
(1) 抗不安作用（適応症の不安、過剰摂取の場合は副作用の多幸感、依存性を伴う）、やや高用量での投与。
(2) 鎮静作用（不眠症の臨床的適応と眠気及び重度の傾眠の副作用を伴う）、また、やや高用量。
(3) 筋弛緩作用（痙性、破傷風を臨床適応とし、高用量では有害事象の運動失調を伴う）、およびやや高用量では
(4) 抗痙攣作用（大発作を臨床適応とする）及び
(5) 前向性健忘症（低用量では患者さんにまれにしか起こらないが、高用量ではより頻繁に起こる）。
しかし、これらの作用はすべて絶対的なものではなく（バルビツール酸系などのように）、ベンゾジアゼピン系製剤の薬理作用は、治療する患者のタイプや状況によっても影響を受けることに留意しなければならない。
このレビューでは、ロルメタゼパムの前臨床作用のうち、さらに評価する必要があるのは、その依存性だけである。この重要なテーマは、最近の依存性の国際的な第一人者である川崎の実験動物中央研究所のTomoshi Yanagita氏のグループによるアカゲザルを用いたベンゾジアゼピン系の研究の目的である。バルビタール依存性アカゲザルにおいて、ロルメタゼパムは256mgという非常に高い用量でもバルビタールの離脱症状を不完全にしか抑制しなかったが、ロラゼパムの10-12mgとニトラゼパムの2mgでは同じ試験で離脱症状を完全に抑制した（Yanagita et al.1985年）。3H-(トリチウム化)-ロルメタゼパムを用いた研究では、サルにおけるロルメタゼパムの吸収率はほぼ100％であり(Girkin et al. 1980)、サルにおける本剤の生体内利用率の低さがこの著しい差異の理由とはなり得ない。サルからのこれらのデータは、ロルメタゼパムがこの検証された霊長類モデルで調査された他の多くのベンゾジアゼピンよりも依存性が低いという我々の主張を強く支持するものであることは明らかであろう。
薬物動態
ロルメタゼパムは第2相反応しか起こさないため、他の薬物の代謝を妨げない。したがって、3-OH-グルクロン酸化とそれに続くロルメタゼパム-3-O-グルクロン化物として腎排泄されるだけで、ロラゼパム-3-O-グルクロン化物は不活性で約6％にすぎない（Hümpel et al.1980)。しかし、アルコールを含む他の鎮静・催眠化合物との薬理学的な相乗効果を示すことがある。
ロルメタゼパムの薬物動態データは、ヒトボランティアの脳におけるロルメタゼパムのバイオアベイラビリティを調べることでさらに検証することができる。なぜなら、ベンゾジアゼピンは非常に典型的な脳波パターン、すなわちβ1周波数の上昇を引き起こし、これはロルメタゼパムの血漿濃度と密接に平行で、したがって薬物の脳内利用能を証明することができる (Kurowski et al. 1982). このことは、ロルメタゼパムの静脈内投与中あるいは投与後の麻酔効果のモニタリングに有用であることは明らかである。
この理由から、ロルメタゼパムは、例えば、自動車の運転や、完全な覚醒と集中力を必要とする仕事をすることを妨害し得る二日酔い効果を全く又はほとんど生じさせないであろう。同じことがロルメタゼパムの舌下投与にも当てはまり、錠剤と同様の薬物動態を示す（Luscombe 1984）；したがって、胃または小腸を空にする必要がある場合に、粉砕錠を介入の前投薬として使用することも可能である。また、ロルメタゼパムは、トリアゾラム（または、同じく催眠薬としてよく使用されるアルコール）よりも、夜間に突然の覚醒、興奮、不安、健忘、あるいは殺人や自殺の傾向（いわゆるVan der Kroef症候群）などの反動現象を引き起こす可能性がはるかに低い。フルラゼパムやトリアゾラムを含む他のほとんどの催眠薬とは対照的に、ロルメタゼパムの場合は活性代謝物がないため、反復投与が非常に容易で、他の薬剤との代謝的相互作用はない。
腎不全はロルメタゼパム-3-ヒドロキシ-グルクロニドの血漿中半減期を延長するが、重度の尿毒症でもロルメタゼパムの分布と終末半減期は変化しない；一方、cmaxとAUCは減少し、ロルメタゼパム-3-O-グルクロニドの蓄積は5-6倍となる；透析を受けている患者でもこの薬の臨床効果には変化がない（Kampf et al.1981)。
黄疸がないことからわかるように、肝臓が1日あたり250〜400mgのビリルビンをグルクロン酸で分解できるのであれば、健康な人はもちろん、肝硬変の患者でも肝臓に負担をかけずに、ロルメタゼパムの1〜2mgを追加しても極めて容易にグルクロン酸分解できることは、Hildebrandt et al. （1990）が示している。
薬物動態も大きな役割を果たし、トリアゾラムのような短時間作用型の薬物は夜間でもすぐに反跳症状を起こし、活性代謝物を含むジアゼパム（半減期20〜100時間）は反復投与により蓄積される。実際、この薬物の長期使用と耐性獲得によりジアゼパム摂取中止後数ヵ月後に突然、1回のてんかん発作のみが離脱症状として現れることがある（そして臨床医は脳腫瘍またはてんかんの無駄な検索を行うことになる）。ロルメタゼパムは両極端の中間であり、長期間の投与による耐性の発現はなく、不眠症のリバウンドは1日か2日程度であるため、治療を完全に終了する前に2日間かけて漸減することが推奨されている (Oswald et al. 1982)。
ヒトにおける依存性のリスク
一般的な状況
依存性に関して、ロルメタゼパムのヒトでの状況はどうだろうか？ まず、人間における依存の定義を知る必要がある。それは、ある薬物を手に入れることへの関心が高まり、その薬物が人の思考、感情、活動の中心となり、それまでの関心が失われ、離脱時に落ち着きのなさ、緊張、いらいら、不安などの精神症状（＝精神依存）、発汗、震え、頻脈、最悪の場合は痙攣などの身体症状（＝身体依存）を引き起こすことに基づいている。抗不安薬では離脱時に不安が増大し、催眠薬では離脱時の症状として睡眠障害が現れると、患者はこれらのいわゆるリバウンド症状を当初の訴えの再発と考え、再び治療を開始することが多く、しかも以前より高用量で開始することが多い。このようないわゆるリバウンド現象は、重症度において以前の状態を上回ることがあり、重度の精神依存の発生につながる可能性がある。現在では、どちらの依存症も物質使用障害（SUD）と呼ばれ、米国精神医学会の診断マニュアル5（2013）には包括的なチェックリストが掲載されている。耐性の発現を依存と勘違いすることがあるが、この2つは薬物の性質として全く異なるものである。一方、依存は自動的に増量傾向を含むわけではなく、ベンゾジアゼピン系では通常、低用量依存に遭遇する。また、ベンゾジアゼピン系では、薬物を入手するために犯罪行為を行うことは原則としてほとんどなく、むしろベンゾジアゼピン系依存者は、コンプライアンスに優れた医師やドクターショッピング、処方箋の共有などを頼る傾向にある。また、ヘロインなどのアヘン剤とは対照的に、身体的な害や臓器へのダメージも基本的にない。
ある薬物の依存症例の発生頻度は一定数ではなく、患者の性格や調査対象患者群によって大きく異なる。医師やその他の医療従事者は、薬物依存や乱用に陥りやすい。これはおそらく、これらの薬物が簡単に手に入るということと、彼らの仕事に伴う大きなストレスの結果である。同様に関連する要因として、患者の実際と過去の状況、適応症、投与量、治療期間だけでなく、薬物の固有活性とガレート製剤、さらにその適用方法と動態、使用環境（これらすべての要因は、アヘン薬物の依存症でも重要であることがよく知られている）などが挙げられる。最後になるが、依存を引き起こす大きな要因は、ベンゾジアゼピンと他の依存を引き起こす薬物、特にアルコールとの併用である。
基本的に、ベンゾジアゼピン系はすべて同等であり、特に、化学的・薬理学的特性が関連する薬物をすべて同じものとして扱いたがる臨床医以外の人々の目には、そう映るのである。したがって、すべてのベンゾジアゼピン系催眠薬と抗不安薬は、潜在的な依存性と乱用承認に関する警告が同じである。基本的に、すべてのベンゾジアゼピン系化合物の添付文書には同一の警告情報が記載されており、また、すべての化合物はWHOによる規制物質登録のカテゴリーIVに分類される。しかし、WHOでも、あるベンゾジアゼピン系化合物は他の化合物より平等である。この特別なベンゾジアゼピンは、「デートレイプ薬」としてかなり頻繁に使用されていただけでなく、薬物中毒者の比較二重盲検試験（Mintzer and Griffiths 1998, 2005）で示されたように、より高い一般乱用責任を持っており、おそらく少なくとも一部は半減期の長いフルニトラゼパムの活性代謝物によるものと考えられるため（Dinis-Oliveira 2017）、WHO委員会がフルニトラゼパムを彼らの規制物質登録のカテゴリーVに「格上げ」しなければならないと感じたのである。また、法医学において、自殺者、殺人事件、あるいは上司からフルニトラゼパムを投与された犯罪者が、他人への配慮も、不安も、実際、抑制もない無秩序な殺人者になるように誘導された場合に最も頻繁に発見されるベンゾジアゼピンである（Jones et al.2016）。フルニトラゼパムは非常に高い内因性活性を持っているようであるが、他のベンゾジアゼピンはこの点では活性が低く、Mumford et al.（1995）によって部分作動薬であることが示されたSchering AGのβカルボリン誘導体のabecarnilまでがそうである。これは、高い依存性負債を有し、米国では薬物過剰摂取による死亡に最も頻繁に関与または共謀するベンゾジアゼピンである、完全固有活性のアゴニスト（フルニトラゼパムと同様）であるアルプラゾラムとは対照的である（Heedegard et al. 2018）。フルニトラゼパムが米国で承認されたことがないため、アルプラゾラムがフルニトラゼパムの代わりを務め、またこの国では例外的な役割を担っているようだ（Wolf and Griffith 1991）。最も最近、アルプラゾラムはまた、古典的なベンゾジアゼピンのジアゼパムよりもGABA_A受容体複合体のベンゾジアゼピンポケットに深く結合することが示されている（Masiulis et al.2019）。もっと以前には、ベンゾジアゼピン構造を持ち、ベンゾジアゼピン受容体に高い親和性を持つ薬物であるフルマゼニルが、実際には、短時間とはいえ拮抗作用を持つ強力なベンゾジアゼピン受容体拮抗薬であるが、通常の用量では作動薬効果はないことが示された（Whitman and Amrein 1995）。アベカルニルのようなベンゾジアゼピン受容体親和性の高い他の薬物は部分作動薬として作用し（Mumford et al. 1965）、FG 7241はベンゾジアゼピン作動薬とはちょうど反対の強い不安誘発作用を有する逆作動薬としてさえ作用した（Horowski 2020）。
放射性受容体アッセイを用いて、Dorow et al.（1982）およびHorowskiとDorow（1982）は、フルニトラゼパム（活性代謝物を含む）の半減期は15〜52時間であると報告している。この高い変動性は、おそらくフルニトラゼパムの代謝に関わる異なるP450システムによる多くの代謝ステップに起因している。このため、特にフルニトラゼパムの静脈内投与は、患者のCYP450の状態によっては、患者が完全に覚醒して集中治療室または医師の診察室を出るまで非常に長期の監視期間が必要になり、非常に複雑なものとなっている。フルニトラゼパムはまた、ロルメタゼパムよりも強い呼吸抑制を引き起こし、中毒や、自殺を含む単剤での死亡事故において最もよく見られるベンゾジアゼピンである。これらの違いは、ベンゾジアゼピンが異なる固有活性を持ちうることを示唆しており、実際、フルニトラゼパムの効果を拮抗させるには、ロルメタゼパムの場合よりも高用量のベンゾジアゼピン拮抗薬フルマゼニルが必要となる（Suttmann et al. 1990）。柳田のグループの結果は、マサチューセッツ州ボルチモアのジョンズ・ホプキンス病院のRoland Griffithsによって、繰り返し、拡張され、検証されたのである。彼と彼の同僚は、アカゲザルを使った彼自身の研究に加えて、ベンゾジアゼピン系やその他の薬物を使った研究を、健康なボランティアや薬物中毒者を使って行ったのである。後者では、薬物経験者がある製品にどれくらいのお金を払うかを調べた。このようにして、フルニトラゼパムがいわゆるストリートバリューとして最も高く、次いでトリアゾラム、アルプラゾラム、そしてジアゼパムであることを明確に証明することができたのである。疫学的データと一致して、ロラゼパムも高い値を示した。一方、オキサゼパムについては、いくつかのテストでプラセボとの有意差は認められなかった。ロルメタゼパムは米国ではまだ認可されていないので、ジョンズ・ホプキンスのグループはこの化合物をテストしていない。しかし、オキサゼパムのカテゴリーに入るだろうと考えることはできる（実際、薬物乱用の第一人者であるRoland Griffithsが、昔、著者が彼の病院で会ったときに、これを確認したのである）。これらの動物実験の結果は、規制当局の見解とは対照的に、ベンゾジアゼピン系薬剤の依存性には、動物だけでなく、ヒトにおいても有意かつ関連性のある違いがあることを示す証拠である。
ミニアス®の問題点
ロルメタゼパムと依存性をPubMed（米国政府、NIHの国立医学図書館が運営、科学・医学の抄録と全文を提供）に入力すると、20世紀の出版物の中で4件ヒットし、すべてイタリアの著者によるもので、そのすべてがロルメタゼパムの依存性が非常に高く、他のどのベンゾジアゼピン薬よりも高く、抗不安薬として使われても催眠薬として使われても、非常に高いと記述している。この著者の一人であり、ヴェローナ大学中毒科の主任教授であるファビオ・ルゴボーニ教授は、YouTubeで、イタリアで非常に人気のあるロルメタゼパム製剤Minias®に対して強く警告している動画もみることができる。ミニアス®は、以前はローマのシェリング社系列のファルマデス社の製品だったが、現在ではイタリアの多くの後発医薬品会社の製品となっており、そのうちの1社のオーナーは世界でも活躍している。ルゴボーニ氏の依存症データベースでは、ベンゾジアゼピン系の依存症患者がロルメタゼパムを有効成分とするミニアス®を使用しているケースが圧倒的に多いことが判明している。これは一見、非常にショッキングなことだが、なぜイタリアだけなのだろうか？ミニアス®を見ると、錠剤ではなく、ドロップであることに驚かされる。さて、ファルマデスの前医療部長であるジョバンニ・チェッカレッリ教授が何年も前に筆者に語ったところによると、このため胃や腸からの吸収がやや速く、実際に彼とその同僚が発表した（Zecca et al. 1986; Ancolio et al. 2004で確認）そうだ。Ceccarelliは、ロルメタゼパムのドロップはより正確に投与することができると付け加えた（彼が「魔術的思考」と呼ぶもの、すなわち、7滴は幸運をもたらし、8滴は悪い数字であるというものも含む）。サッカリンナトリウム（つまり、ミニアス®はとても甘い味なのだ）、オレンジの香り（香りを出すため）、濃縮レモンジュース、キャラメルの香り（キャンディの香り）、グリセロール、プロピレングリコール、そして最後に少なくない量のアルコール、つまり、かなりのカクテルであることがわかるだろう。残念ながら、ベンゾジアゼピンの吸収が早いということは、依存症になる危険性が高いということでもあるのだが、イタリアで流行しているロルメタゼパムの依存症や中毒は、これだけでは説明がつかない。その後、筆者は他のイタリアの同僚から、Minias®のこうした特性から、イタリアのヘロイン中毒者は、離脱症状にうまく対処するため、あるいはアヘンが手に入らないときや買えないときに、より長期間アヘンを代替するためにレモン汁を加え、この溶液を温めて自分に注射していることを知った。Minias®の広範な使用または主な乱用は、ヴェローナの廃水処理場で新たに見つかったことでも裏付けられている（Repice et al.2013）。
一例として、Hayashi et al. (2013)はバンコク/タイについて、ミダゾラムの静脈内投与による中毒とそれに伴うあらゆる害について報告しており、この製品もほとんどの場合、ヘロインの代替品として使用されている。結論として、そして「ジキルとハイド博士」の奇妙なケースを論じたルゴボーニのヴェローナグループからの論文（Faccini et al.2019）が認めているように、この乱用を引き起こすのはロルメタゼパムの有効成分ではなく、ガレート式である。これらの理由から、これらのイタリアの知見は、ロルメタゼパムに関連する依存リスクの評価には関係がない。
しかし、不思議なことに、現在でもMinias®の模造品のジェネリック医薬品がイタリア市場に出回っており、その中にはドイツ／レバークーゼンのバイエル社のイタリア支社であるBayer Italy Spa.の製品も含まれている。どうやら、この申請書は今でもよく売れているようだ。つまり、ベンゾジアゼピン系薬剤がソフトゼラチンカプセル内の溶液に溶解されているテマゼパム乱用のケースである。したがって、昔も今もヘロイン中毒者がこの溶液を自分に注射することは非常に容易である（Brin et al. 2004; Dwyer 2008）。
先に述べたPubMedのシステムから、「abuse」という検索項目と、対象となるさまざまなベンゾジアゼピンの名前を組み合わせることで、さらに多くの情報を得ることができる。もちろん、これはあまり科学的な方法ではないのだが、それでもなかなか興味深い結果を得ることができる。
ジアゼパムが2108件、アルプラゾラムが489件、ゾルピデムが404件、フルニトラゼパムが397件、ミダゾラムが370件、プロポフォールが321件、オキサゼパムが300件、ゾピクロンは244件、テマゼパムは187件、ロラゼパムは148件ヒットする。ロルメタゼパムは全部で28件しかない。公平を期すために、これらの引用文のごく一部は、ヘロインなどの他の薬物乱用による症状を緩和するためにベンゾジアゼピンを使用することを指しているのかもしれないが、それでも一般的なイメージは変わらないだろう。
ロルメタゼパムについては、「乱用 abuse」を「依存 dependence」に置き換えると、さらに少ない数、つまり7件しかヒットしないが、後者の言葉には他にも医学的な意味がたくさんある。いずれにせよ、この場合でも、ジアゼパムは641件、ロラゼパムは148件、ミダゾラムは109件と、ロルメタゼパムの13倍もの件数がヒットすることになる。これらの7つの論文のうち、4つ以上は前述のベローナグループからのものであり、他のものは、一般的な使用推奨の文脈で、ロルメタゼパムと他の多くの催眠薬に言及しているだけである。この指標では、テマゼパムだけが29件とロルメタゼパムに迫っている（それでもロルメタゼパムの3倍である）。しかし、ほとんどの専門家は、テマゼパムは脳に入るのが遅いので、催眠剤としては不十分であり、ロルメタゼパムの方が有益性と危険性の比率がずっと高いということに同意するだろう。
これらのデータは、それぞれの薬剤の販売状況によって修正されなければならないという反論もあるが、ロルメタゼパムは長年にわたってベンゾジアゼピン系催眠薬のリーダー的存在であり、この薬剤がより有利になることは間違いないだろう。ここで、2016年のドイツの公的医療保険（Schwabe and Paffrath 2016）から一例を挙げると、ロルメタゼパムの処方件数は26万3000件、アルプラゾラムが29万2000件、テマゼパムが19万3000件であった。
ベンゾジアゼピン作動薬のゾルピデムとゾピクロンは売上高が高いが、経口剤のみであるため、ここではこれ以上触れない。さらに、これらの薬剤は、非常に稀ではあるが、非常に重度の精神的有害事象、時には任意または不随意の過剰摂取による死亡さえ誘発し、米国では、ゾルピデムとエスゾピロン（ゾピクロンのS異性体ではなくラセミ体）の2薬剤に対して黒枠警告が実施されたほどである。また、3-ヒドロキシベンゾジアゼピン系とは対照的に、CYP 3A4系を介した代謝的相互作用がある（Greenblatt et al.1998; Greenblatt and Zammit 2012）。依存を誘発するリスクが低いという主張も立証されていない（Gunja 2013; Hoffmann and Glaeske 2014; Schiffano et al.2019）。これらのデータはすべて、すべてのベンゾジアゼピン系薬剤が同じではなく、ロルメタゼパムはこのクラスの薬剤の中で最も依存のリスクが低いという私たちの見解を支持するものである。
孤立した異質な意見
ドイツでは、ゲッティンゲン大学の精神科医で助教授のWolfgang Poser医学博士が、どのような適応症であれ、ベンゾジアゼピン系薬の使用に非常に強い反対の立場をとっている（Kemperら1980; Poser and Poser 1996）。1996年の出版物では、Poserが1991年にゲッティンゲン大学病院から17年間に渡って連続した2127人の何らかの薬物依存の患者を分析したことが紹介されている。その中で、彼は1196例のベンゾジアゼピン系依存症を発見したが、ほとんどの場合、アルコール依存症と合併していた。141人の患者が「純粋な」ベンゾジアゼピン依存症であり、そのうち約90人がジアゼパム、40人がロラゼパムであった。ロルメタゼパムは、この時期、すべての催眠薬の中で市場をリードしていたにもかかわらず、「その他」、つまり、この17年間に1〜6例しか検出されなかった薬物の1つとして言及されたに過ぎなかった。このことは、ロルメタゼパム単剤療法は依存の危険性が極めて低いという我々の見解を裏付けるものである。
ただし、Poser教授は、4週間を超えて治療を継続する患者という非常に狭い定義を用いていることは強調しておかなければならない。
旧シェーリング社への報告
その後、筆者が受け取った1979年から1990年にかけてのロルメタゼパムの唯一の供給者であったシェーリング社への報告例の大半（合計30例のみ）は、ポーザー教授の病院からであった。末期癌の女性医師が、毎晩2mgのロルメタゼパムを使用して事態に対処していたが、私の考えでは非常に当然のことだが、4週間の治療の後、摂取を止めることを断固拒否し、数週間後に死亡するまで低用量のロルメタゼパムの摂取を続けたケースを私は鮮明に記憶している。
ポーザーは間違いなく彼女をロルメタゼパム依存の証拠となるもう一つのケースとして取り上げただろう。アルコール依存症の人が、アルコールに起因する不眠や不安に対してベンゾジアゼピンを処方するように医師を説得すれば、高価なアルコールが少なくてすむことはよく知られている。
結論から言うと、筆者は医学的な責任を負っているので、これらの症例はすべて、薬事安全部に届いた後、直ちに筆者の机の上に置かれ、最終的な評価を受けた。さらに、毎月の定期的なカンファレンスで、すべての新規または重大な有害事象の評価を行い、1件も見落としがないことを保証した。このように，ロルメタゼパムを約30年間担当した筆者は，他のベンゾジアゼピン系薬剤と比較して，経口ロルメタゼパムの依存性が極めて低いことを確認することができる。
薬物動態の重要性に話を戻すと、薬物依存症患者が経験する「キック」が大きな役割を果たすように、ある製品の依存性にはCNS(中枢神経系)の浸透速度が明らかに関与していることはよく知られている。このことは、経口モルヒネと非経口モルヒネ（ヘロインを見ればなおさら）の違いによって非常に明確に示されている。なぜなら、中毒性の薬物は通常、CNSへの侵入速度が速いほど、その乱用可能性が高くなるからである。したがって、ロルメタゼパムの静脈内投与については、理論的には、より大きな "効き目 "が期待できるため、別の評価をしなければならない。しかし，言うまでもなく，シェリングの非経口ロルメタゼパム（ノクタミド® i.v.）に関しても薬物依存の症例は1例も報告されていない。その理由は簡単で、注射部位の激しい痛みなどの局所的な副作用が顕著であるため、薬物依存者はノクタミド点滴静注用を好まなかったからである。この副作用は、10mlバイアルに5mlのプロピレングリコールが溶媒として含まれているため、非常に高浸透圧になっているというガレート体質にも起因している。最初のボランティア（RH）はこれを経験した。ノクタミド®を大きな立方静脈に注射すると、「ナイフを静脈に差し込んだような」激しい局所的な痛みを感じ、直ちに溶血が起こり、薬物動態試験のために採血したもう一方の腕の血液中の暗赤色の血清からわかるように、この溶血が起こった。その後、尿はブラックチェリーのような色になり、数日のうちに静脈局所の炎症と血栓症が長く続くようになった。どんなに絶望的な薬物中毒者でも、このような辛い経験は繰り返したくないのは言うまでもない。このような局所反応のため、ノクタミド静注用®の臨床使用期間は大きく制限された。
セダラム Sedalam
Noctamid i.v.®は局所麻酔薬として非常に有効であったにもかかわらず、副作用が大きかったため、シェリング社はこの製品の販売を中止し、ミュンヘンの麻酔科医、故ライナー・ホーンネッケがさらなる開発のためにこの製品を提供した。彼は、ロルメタゼパムが一般的な安全性に優れ、特に静脈注射が可能であることから、医師へのアクセスが非常に悪い国々では大きな進歩になると確信していたのである。そのため、フィリピン政府の保健省にコンタクトを取り、発展途上国での利用を希望していた。彼は、ロルメタゼパムの静脈内投与がうまくいけば、医療関係者でなくても患者に強い抗不安、深い鎮静、麻酔を与え、不安や痛みから患者を解放し、例えば、複雑な出産で、医師がいない、あるいはごく少数の医師しかいない発展途上国の農村部で多くの命を救うことができると筆者と同様に確信していた。多くの試みの後、Rainer Hoernickeは、単に部品を追加した以上の革新的な新しいガレヌス製剤を考え出した（Hoernicke 2011）。これがDr. Köhler-Chemie/Bensheimの優れた催眠・麻酔薬となり、Sedalam®と呼ばれるこの薬は、代謝の相互作用を起こすことなく常にロルメタゼパム錠による追加の経口（あるいは舌下）前投薬と併用することができるようになった。セダラム®は、クラウディア・スピース教授を中心とするシャリテの麻酔科医が示したように、抗不安作用と可逆的鎮静を誘発する他のすべての試みが失敗した集中治療室で、何日もかけて成功し、薬物の蓄積なしにこれを達成できた（Lüth et al.2014年）。彼らの発見は、他の施設や、新しいi.v.製剤とi.v.ミダゾラムを比較した非常に大規模な多施設研究でも確認されている（C. Spies, pers. comm.) 。最近では，新型コロナウイルスなどによる肺炎患者の増加に対応するために集中治療室がますます問題を抱える中，セダラム®の優れた安全性が鎮静や不安感の軽減に非常に役立つことが期待されている。
このレビューでは、この最新のロルメタゼパムの静脈内投与製剤、すなわちセダラム®にどのような依存性のリスクがあるのかも議論する必要がある。まず第一に、この製品は医師の直接管理下でのみ、あるいは病院、特にICUでより頻繁に投与される。しかし、たとえ病院勤務者（大きなストレスと困難な労働条件のため、薬物依存の発生率が高いグループ。ただし、通常は 「ハード」 な薬物によるものである、Warner et al. 2013）がこの製品を注射した場合、ロルメタゼパムの即時鎮静作用と、多くの場合、前向性健忘症作用により、乱用者の快感（もしあったとしても）の記憶はすべて削除される。したがって、ロルメタゼパムの依存性と乱用のリスクは、どのような使用形態であっても非常に低く、他のほとんどのベンゾジアゼピン系の場合よりも明らかに低くなっている。さらに、何が起こっても、フルマゼニルですぐに元に戻すことができる。また、セダラム®の使用条件下では、ロルメタゼパムと併用した場合に問題となる、患者がアルコールを入手するリスクもほぼない。また、ロルメタゼパム静注用製剤は、40年以上にわたるロルメタゼパム経口剤の薬理作用と豊富な臨床経験に基づき、新たな重篤な有害事象を予測する必要がないことが確認されている。これは、同様の適応症で麻酔科医に使用されているプロポフォールの状況とは著しく対照的である。この薬剤では、ごく最近、発熱、横紋筋融解、代謝性アシドーシス、高カリウム血症、心電図変化、心不全などの症状からなる非常に稀ではあるが重篤な有害事象、すなわちプロポフォール注入症候群が報告されており、死亡率は18%から最大約50%と報告されている (Hemphill et al. 2019)。
結論
結論として、ベンゾジアゼピン系はどれも同じというわけではない。ロルメタゼパムの経口剤は、安全性が高く、依存性が非常に低いため、催眠薬や前投薬として使用するのに最も適している。一方、ロルメタゼパムの静注用新製品セダラム®は乱用のリスクがより低くなっている。ミダゾラムやフルニトラゼパムとは異なり、活性代謝物を持たないため、代謝的な相互作用の可能性はない。フルニトラゼパムとは対照的に、非常に特殊な条件下、それもごく稀な場合を除き、呼吸抑制を引き起こすことはない。患者は他のベンゾジアゼピン系薬剤の場合ほど重い鎮静状態にはならないが、それでもプラセボ、プロポフォール、デクスメデトミジンを投与された患者よりも不安は少ない。デクスメデトミジンと同様に）プロポフォールは血圧が不安定になるなど心血管系の副作用があり、一般に安全性が低く、それぞれより多くの監視が必要である。
