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バクロフェン

バクロフェンは、リオレザールなどの商品名で販売されており、脊髄損傷や多発性硬化症などによる筋痙縮の治療に用いられる薬である。また、しゃっくりや終末期の筋痙攣にも用いられることがある。口から服用するか、脊柱管を通して投与される。

一般的な副作用は眠気、脱力感、めまいなど。バクロフェンを急速に中止すると、発作や横紋筋融解症などの重篤な副作用が起こることがある。妊娠中の使用は安全性が不明だが、授乳中の使用はおそらく安全である。特定の神経伝達物質のレベルを下げることによって働くと考えられている。

バクロフェンは1977年に米国で医療用として承認された。ジェネリック医薬品として販売されている。2019年には米国で125番目に多く処方された薬で、処方件数は500万件以上であった。

医療用

バクロフェンは主に痙性運動障害、特に脊髄損傷、脳性麻痺、多発性硬化症の治療に用いられる。脳卒中やパーキンソン病の患者への使用は推奨されていない。バクロフェンはアルコール使用障害の治療にも使用されているが、2018年に行われた系統的レビューによるとファーストラインの介入としての使用に関するエビデンスはいまだ不明である。

Minozzi, Silvia; Saulle, Rosella; Rösner, Susanne (2018-11-26). "Baclofen for alcohol use disorder". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018 (11): CD012557. doi:10.1002/14651858.CD012557.pub2. ISSN 1469-493X

薬物有害反応

副作用には、眠気、めまい、脱力感、疲労感、頭痛、睡眠障害、吐き気・嘔吐、尿閉、便秘などがある。

離脱症候群

バクロフェンの投与を中止すると、ベンゾジアゼピン系の離脱症状やアルコール離脱症状に類似した離脱症候群を伴うことがある。離脱症状は、バクロフェンが髄腔内投与または長期間（2、3ヵ月以上）投与された場合に起こりやすく、低用量または高用量から発生しうる。バクロフェンの離脱の重症度は、それを中止する速度に左右される。したがって、離脱症状を最小限に抑えるため、バクロフェン療法を中止する際には、用量をゆっくりと漸減させるべきである。急激な中止は、重度の離脱症状を引き起こす可能性が高くなる。急性の離脱症状は、バクロフェンによる治療を再び開始することにより、緩和または完全に回復させることができる。

離脱症状には、幻聴、幻視、幻触、妄想、錯乱、激越、せん妄、意識変動、不眠、めまい、吐き気、不注意、記憶障害、知覚障害、かゆみ、不安、脱人格化、過緊張が含まれる場合がある。高熱（感染症を伴わない平熱より高い状態）、形式的思考障害、精神病、躁病、気分障害、落ち着きのなさ、および行動障害、頻脈、発作、振戦、自律神経機能障害、高熱（発熱）、神経遮断性悪性症候群およびリバウンド痙性に似た極度の筋強剛性など。

乱用

ロシアのバクロフェン（ブランド名：バクロサン）25mg錠に警告文が書かれている。"この薬は精神運動障害を引き起こすかもしれない"と。

バクロフェンは、標準的な投与量では、中毒性はないと思われ、いかなる程度の薬物渇望とも関連していない。しかし、多幸感はBNF 75にも、バクロフェンのよくある～非常によくある副作用として記載されている。

"BNF is only available in the UK". NICE. Retrieved 2019-04-16.

自殺未遂以外の理由でバクロフェンを乱用した事例は非常に少ない。バクロフェンとは対照的に、別のGABAB受容体作動薬であるγ-ヒドロキシ酪酸（GHB）は、多幸感、乱用、嗜癖と関連している。これらの効果は、GABAB受容体の活性化ではなく、GHB受容体の活性化によって媒介されると考えられる。バクロフェンは鎮静作用と抗不安作用の両方の特性を有している。

過剰投与

過剰摂取の報告によると、バクロフェンは、嘔吐、全身脱力、鎮静、呼吸不全、発作、異常な瞳孔の大きさ、めまい、頭痛、かゆみ、低体温、徐脈、高血圧、反射低下、昏睡、死亡などの症状を引き起こすことがある。

薬理学

バクロフェンは、化学的には神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸（GABA）の誘導体である。GABA受容体、特にGABAB受容体を活性化（またはアゴナイズ）することで作用すると考えられている。痙性に対する有益な効果は、脳および脊髄における作用によるものである。

薬理作用

バクロフェンは、GABAB受容体を活性化することにより効果を発揮するが、この受容体を活性化し、その作用の一部を共有する薬剤フェニブト phenibut と類似している。バクロフェンは、抑制性リガンドとして作用し、興奮性神経伝達物質の放出を抑制することにより、単シナプスおよび多シナプス反射を遮断すると推測されている。しかし、バクロフェンはGHB受容体に大きな親和性を持たず、乱用の可能性も知られていない。バクロフェンの様々な治療特性を生み出すのは、GABAB受容体の調節作用である。

フェニブト（β-フェニル-GABA）やバクロフェンの近縁種であるプレガバリン（β-イソブチル-GABA）と同様に、バクロフェン（β-（4-クロロフェニル）-GABA）はα2δサブユニット含有電位依存性カルシウムチャネル（VGCCs）を遮断することが分かっている。さらに、バクロフェンはフェニブトと比較してGABAB受容体のアゴニストとして重量比で100倍以上の力を持っており、それに応じて相対的にはるかに低い用量で使用されている。そのため、α2δサブユニットを含むVGCCに対するバクロフェンの作用は、臨床的には関連性がない可能性が高い。

薬物動態

本剤は経口投与後速やかに吸収され、全身に広く分布する。生体内移行性は低く、主に腎臓から未変化体で排泄される。半減期は約2～4時間であり、痙縮を適切にコントロールするためには1日のうち頻繁に投与する必要がある。

化学的性質

バクロフェンは白色（またはオフホワイト）のほとんど無臭の結晶性粉末で、分子量は213.66 g/molである。水にわずかに溶け、メタノールにごくわずかに溶け、クロロホルムに溶けない。

歴史

バクロフェンは、歴史的にてんかん治療薬として開発された。1962年にスイスの化学者Heinrich Keberleによってチバガイギー社で初めて製造された。てんかんに対する効果は期待外れだったが、特定の人々において痙縮が減少することが判明した。

現在、バクロフェンは経口投与が続けられており、その効果はさまざまである。重篤な患児では、経口投与量が多すぎて副作用が出現し、治療の効果が失われている。いつ、どのようにしてバクロフェンが脊髄嚢内（髄腔内）に使用されるようになったかは不明であるが、2012年現在、多くの疾患における痙縮の治療法として定着している。

フランス系アメリカ人の心臓専門医Olivier Ameisenは、2008年に出版した著書"Le Dernier Verre"(直訳すると「最後のガラス」または「私の嗜癖終わり」）で、バクロフェンによるアルコール依存症の治療方法を紹介している。この本に触発され、匿名の篤志家がオランダのアムステルダム大学に75万ドルを寄付し、2004年からAmeisenが求めていた高用量バクロフェンの臨床試験を開始した。この試験では、「要約すると、今回の研究では、アルコール依存症患者において低用量または高用量のバクロフェンのいずれにも正の効果があるという証拠は見出せなかった」と結論づけられた。しかし、バクロフェンが、ルーチンの心理社会的介入に反応しない、あるいは受け入れない重度の多飲のアルコール依存症患者の治療に有効な薬物である可能性を排除できない」と結論づけた。

社会・文化

投与経路

バクロフェン 20mg 経口錠
バクロフェンは、調剤薬局で痛みを和らげたり筋肉をほぐしたりする外用クリームミックスの一部として経皮的に投与されたり、皮下に埋め込まれたポンプを用いて髄液に直接投与されたりすることができる。

髄腔内投与ポンプは、最初に消化器官や血液系を経由するのではなく、薬を直接髄液に送り込むように設計されているため、バクロフェンの投与量がはるかに少なくなる。経口投与の場合、実際に髄液に到達するのはごくわずかなので、痙性斜頸の患者さんなどに好まれることが多いようである。痙性麻痺の患者以外にも、経口バクロフェンでは制御できない激しい痛みを伴う痙攣がある多発性硬化症の患者にも、髄腔内投与が行われる。ポンプ投与では、まず試験量を髄液に注入して効果を確認し、痙縮の緩和に成功すれば、慢性髄腔内カテーテルを脊椎から腹部を通して挿入し、腹部の皮下、通常は胸郭のそばに留置するポンプに装着して使用する。ポンプはコンピュータ制御で自動的に投与され、ポンプ内のリザーバーは経皮的に注入することで補充することができる。また、ポンプは電池の寿命やその他の摩耗のため、約5年ごとに交換する必要がある。

その他の名称

Synonyms include chlorophenibut. Brand names include Beklo, Baclodol, Flexibac, Gablofen, Kemstro, Liofen, Lioresal, Lyflex, Clofen, Muslofen, Bacloren, Baklofen, Sclerofen, Pacifen and others.

研究

バクロフェンは、アルコール依存症の治療薬として研究されている。

Leggio, L.; Garbutt, J. C.; Addolorato, G. (Mar 2010). "Effectiveness and safety of baclofen in the treatment of alcohol dependent patients". CNS & Neurological Disorders Drug Targets. 9 (1): 33–44. doi:10.2174/187152710790966614.

2019年現在のエビデンスは、この目的での使用を推奨するほど決定的ではない。

Liu, Jia; Wang, Lu-Ning (6 November 2019). "Baclofen for alcohol withdrawal". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019 (11). doi:10.1002/14651858.CD008502.pub6.

2014年に、フランスの医薬品庁ANSMは、アルコール依存症におけるバクロフェンの使用を認める3年間の一時的な勧告を出した。2018年に、他のすべての治療が有効ではないときにアルコール中毒治療に使用するという販売認可をバクロフェンが同庁から受けた。

"Autorisation du baclofène : des conditions d'utilisation trop restrictives ? - A la une". Destination Santé (in French). 25 October 2018. https://destinationsante.com/autorisation-du-baclofene-des-conditions-dutilisation-trop-restrictives.html

末梢神経障害を引き起こす遺伝性疾患であるシャルコー・マリー・トゥース病（CMT）に対して、ナルトレキソンやソルビトールとともに研究されている。

Attarian, Shahram et al. (2014). "An exploratory randomised double-blind and placebo-controlled phase 2 study of a combination of baclofen, naltrexone and sorbitol (PXT3003) in patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A". Orphanet Journal of Rare Diseases. 9 (1): 199. doi:10.1186/s13023-014-0199-0.

また、コカイン嗜癖に対しても研究されている。

Kampman, KM (2005). "New medications for the treatment of cocaine dependence". Psychiatry (Edgmont). 2 (12): 44–48.

バクロフェンと他の筋弛緩剤は、持続性しゃっくりに使用する可能性について研究されている

"What Is the Latest on Treatment for Hiccups?". Medscape. Retrieved July 29, 2018.
Walker, Paul; Watanabe, Sharon; Bruera, Eduardo (1998). "Baclofen, A Treatment for Chronic Hiccup". Journal of Pain and Symptom Management. 16 (2): 125–132. doi:10.1016/S0885-3924(98)00039-6.

2014年から2017年にかけて、米国の成人におけるバクロフェンの誤用、毒性、自殺未遂での使用が増加した。

Reynolds, Kimberly; Kaufman, Robert; Korenoski, Amanda; Fennimore, Laura; Shulman, Joshua; Lynch, Michael (2019-12-01). "Trends in gabapentin and baclofen exposures reported to U.S. poison centers". Clinical Toxicology. 58 (7): 763–772. doi:10.1080/15563650.2019.1687902.