第5章 PTSDに対する薬理学的治療法
本章では以下の質問に答える: - 人間のストレス反応はどのように発生するのか？―このセクションでは、「闘争・逃走・凍結」反応および「一般適応症候群」に関与する神経生物学の詳細について説明する。 - PTSD患者においてどのような心理生物学的異常が生じるのか？―このセクションでは、脳の機能や構造の異常、およびアドレナリン系、HPA系、セロトニン系の変化について説明する。 - PTSDを治療するためにどのように薬物を最適に使用できるか？―このセクションでは、PTSD治療に利用可能な特定の薬物とその有効性、および治療戦略について議論する。
PTSDの医療的治療は、ストレスに対する人間の反応に関与する複数の生物学的システムの異常を標的とする。このセクションでは以下をレビューする： 1. ストレスに対する体の一般的な反応の心理生物学 2. PTSDに関連する人間のストレス反応の異常 3. これらの異常を標的とする特定の薬物治療 4. 対応する有効性の研究
人間のストレス反応はどのように発生するのか
進化を通じて、人間は生涯にわたって遭遇するさまざまなストレッサーに対処するための多くの生物学的メカニズムを獲得してきた。ストレス反応に関与する最も重要な脳の構造は、扁桃体、海馬、前頭前野である。
扁桃体は特に外傷的な出来事にさらされたときに感情的な入力を処理する脳の一部であり、脅威やストレスに対する反応を調整する重要な役割を果たす「点火スイッチ」である。扁桃体はコルチコトロピン放出因子（CRF）の活性化を通じて、皮質および皮質下の脳メカニズムの多数を動員する。CRFは、人間のストレス反応の主要な二つの構成要素、「闘争・逃走・凍結」反応と「一般適応症候群」を活性化する。
海馬は学習と記憶において重要な役割を果たし、短期記憶を長期記憶に変換する過程に関与する。海馬は外傷的な出来事を記憶するための精神的な地図やコンテキストを提供する。
内側前頭前野（mPFC）は感情と覚醒を調節する。内側前頭前野は扁桃体に対して抑制を行使できる主要な脳構造である。
闘争・逃走・凍結反応
この反応は、扁桃体が脳のアドレナリン系および交感神経系（SNS）を動員することを指す。交感神経系のメカニズムは、脅威に応じて活性化される。この反応中、心臓は筋肉により多くの血液を送り込み、それにより防御（「闘争」）、逃避（「逃走」）、または隠蔽（「凍結」）に必要な動作を行えるようになる。この反応は、脳が危険を感知し、恐怖を経験し、一連の適応的な防御、逃避、および隠蔽反応を引き起こすために進化してきた複雑な神経生物学的メカニズムを通じて開始される。
闘争・逃走・凍結反応を仲介するいくつかの重要な脳および交感神経系の化学物質（神経伝達物質）があり、これらは一つのニューロンから次のニューロンへ信号を伝達する。これらの反応は、脳、心臓、血管などでノルアドレナリンおよびアドレナリンによって仲介されるため、アドレナリン反応と呼ばれる。
一般適応症候群
一般適応症候群は、ストレスに反応する第二の主要なシステムであり、神経伝達物質ではなくホルモン反応である。このシステムはHPA軸に焦点を当てている。
視床下部は、脳の小さな正中線核であり、CRFを血流に放出し、それが迅速に近くの下垂体に運ばれ、アドレノコルチコトロピンホルモン（ACTH）の放出を引き起こす。ACTHは血流によって腎臓の上に位置する副腎に運ばれ、そこでコルチゾールが放出される。コルチゾールは「ストレスホルモン」と呼ばれ、通常の人間のストレス反応時に血中コルチゾールレベルが上昇する。
セロトニンはアドレナリン系およびHPA活動の両方に密接に関与し、扁桃体の活動を抑制する役割を果たす。このような神経生物学的システムはすべて、人間のストレス反応において重要な役割を果たす。
一般適応症候群
一般適応症候群は、ストレスに反応する第二の主要なシステムであり、神経伝達物質ではなくホルモン反応である。このシステムはHPA軸に焦点を当てている。
視床下部は脳の小さな正中線核であり、CRFを血流に放出し、それが迅速に近くの下垂体に運ばれ、アドレノコルチコトロピンホルモン（ACTH）の放出を引き起こす。ACTHは血流によって腎臓の上に位置する副腎に運ばれ、そこでコルチゾールが放出される。コルチゾールは「ストレスホルモン」と呼ばれ、通常の人間のストレス反応時に血中コルチゾールレベルが上昇する。
多くの他の神経生物学的システムも、人間のストレス反応に関与している。これには免疫システム、甲状腺システム、その他の神経伝達物質およびホルモンシステムが含まれる。
神経伝達物質であるセロトニンは、アドレナリン系およびHPA活動の両方に密接に関与している。また、セロトニンは扁桃体の活動を抑制する役割を果たす。主に脳幹のラフェ核に位置するセロトニンは、アドレナリン系および他の多くの脳内神経伝達物質HPAシステムと豊富な相互作用を持ち、人間のストレス反応を促進することができる。図5.1は、この反応に関与する主要な脳領域を示している。
PTSD患者においてどのような心理生物学的異常が生じるのか？
正常なストレス反応においては、扁桃体が脅威に反応して急激に活性化される。これにより、アドレナリン系、HPA系、およびその他のストレス誘発活動が動員される。危険が過ぎ去ると、扁桃体は通常の基底状態に戻るが、これは部分的には内側前頭前野（mPFC）の抑制によるものであると考えられている。しかし、現在のPTSDモデルでは、ストレス反応がいつ終わるかを知らない状態が続く。これは、扁桃体が過度に覚醒した状態にあり続け、mPFCが通常の抑制を行使できない「完璧な嵐」のようなものである。このモデルは、扁桃体の活動を低下させるか、mPFCの活動を増加させるいかなる薬物もPTSDの治療に効果的であると予測する。
PTSDに影響を受けるシステムは重要な心理生物学的メカニズムであるため、人間の学習、記憶、対処、および適応に関する基本的な理解の進展とともに、この分野での進展が期待される。
主な脳構造とPTSDにおける役割
- 内側前頭前野と前帯状皮質：扁桃体と恐怖条件付けの抑制、条件反射恐怖の消失を促進。
- 眼窩前頭皮質（OFC）：感情的な出来事の記憶。
- 扁桃体：恐怖/不安を引き起こす感覚情報の伝達と受信、感情的に興奮する出来事の記憶の処理。
- 海馬：記憶の統合と文脈学習。
PTSD患者の心理生物学は複雑である。研究によれば、PTSD患者ではアドレナリン系、HPA系、セロトニン系の機能が異常である。また、PTSDに関連する他の心理生物学的異常には、甲状腺、オピオイド、免疫システム、および他の神経伝達物質、神経ペプチド、神経ホルモンシステムの異常が含まれる。
本章では、PTSDの影響を受ける主要なシステムに焦点を当て、現在使用されている薬理学的治療薬がこれらのシステムにどのように作用するかについて説明する。PTSDが影響を与える異なる脳メカニズムについてさらに理解が進むにつれて、新しい薬が開発され、アドレナリン系およびセロトニン系以外のシステムに作用するようになるだろう。実際、一部のてんかん治療薬（抗てんかん薬）はPTSDの治療にも試験されている。これらの薬は、脳の主要な興奮性および抑制性システムであるグルタミン酸系およびGABA系に作用する（以下参照）。
アドレナリン系
PTSD患者においては、アドレナリン系（および交感神経系）が正常な人よりもはるかに活性化されているようである。この発見の最も劇的な例は、心理学的および薬理学的プローブを用いた実験である。
心理学的プローブ
心理学的プローブとは、PTSD患者が過去に経験したトラウマを思い起こさせる視覚的または聴覚的な刺激のことである。例えば、自動車事故の生存者であるPTSD患者にとって、大型トラックの音やブレーキのきしむ音、トラックが車に衝突する光景、または同様の事故の詳細を誰かが話すことが心理学的プローブとなる。このような状況下で、PTSD患者は血圧の上昇、心拍数の増加などの過剰な交感神経系の活動を経験する。また、脳内の扁桃体およびアドレナリン系の過剰な活動も観察される。これらの生理的異常は、血中または尿中のノルアドレナリンの異常な上昇や、扁桃体、青斑核、その他の脳中枢の活性化の増加を引き起こす可能性がある。
薬理学的プローブ
薬理学的プローブとは、ストレス反応に関与する心理生物学的メカニズムを活性化する薬物のことである。典型的な薬理学的プローブはヨヒンビンであり、これはアドレナリンニューロンの過剰な発火を引き起こす。研究によれば、ヨヒンビンはPTSD患者においてアドレナリン系が異常に敏感であることを示している。実際、PTSD患者にヨヒンビンを静脈注射すると、パニック発作やトラウマのフラッシュバックを引き起こすことがある。ヨヒンビンはPTSDを持たない人にはこのような反応を引き起こさない。ヨヒンビンは脳内の血流にも影響を与えることができ、PTSD患者におけるアドレナリン系の異常な感受性を示している。
HPA系
PTSD患者では、脳脊髄液中のCRFレベルの上昇や血清および尿中のコルチゾールレベルの異常（研究結果にはばらつきがある）など、HPA系のさまざまな異常が示されている。
PTSD患者が著しく変化したHPA系を持っていることには一般的に同意があるが、HPA系の異常の正確な性質については多くの科学的な議論が存在する。また、PTSDを発症する人々はHPA系に脆弱性を持ち、外傷的な出来事が生物学的異常を明らかにし、それが大規模なストレスに対処する能力を損なうことを示す証拠もある。
セロトニン系
PTSDにおけるセロトニン系の研究は、アドレナリン系やHPA系のメカニズムに比べてはるかに初期段階にある。しかし、セロトニンがこれらのシステムの両方に対して重要な調節役を果たし、人間のストレス反応の重要な要素であることが示唆されている。臨床研究では、PTSD患者におけるセロトニン系のメカニズムの異常が示されている。
患者の視点から
「私はこの薬を3週間飲んでいる。最初は飲みたくなかったが、オーウェン医師がそれが役立つかもしれないと説得してくれた。車の運転がずっと楽になってきた。トラックはまだ嫌だが、少なくとも対処できるようになった。治療も非常に役立っている。記憶をうまく処理できるようになり、事故後に起こったことを完全に忘れていたことも発見し始めた。また、集中しやすくなり、コンピューターの前に数時間座っていられる。オーウェン医師は私にパートタイムで仕事に戻ることを考えてほしいと言っている。準備はできていないと思うが、彼女がそう思うなら試してみる。」
神経伝達
PTSDの治療に使用される薬物は、セロトニン作動性およびアドレナリン作動性ニューロンにおける神経伝達を修正する。ニューロンは、シナプス間隙に神経伝達物質を放出することによってコミュニケーションを行う。神経伝達物質は、シナプス間隙を越えて隣接するニューロンに伝達され、特定の受容体に結合する。神経伝達物質は、受容体と一時的な結合を形成し、これが「鍵と錠」のように作用して、化学的変化を引き起こし、生物学的な反応、例えば行動、思考、または反応をもたらす。
神経伝達物質が放出された後、多くの神経伝達物質は再取り込み部位によって再吸収される。この再取り込みメカニズムは、セロトニンやノルアドレナリンに対して選択的である。様々な薬物は、この神経伝達物質システムの異なる部分に影響を与える。これには以下のものが含まれる：
- 選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRIs）
- 三環系抗うつ薬（TCAs）
- ベンラファキシン
- モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOIs）
図5.3では、最も一般的な抗うつ薬の作用機序とその効果を示している。PTSDの治療に使用されるこれらおよび他の薬物についての詳細な情報は、次のセクションで説明する。
PTSDを治療するためにどのように薬物を最適に使用できるか？
認知行動療法（CBT）の大きな成功を考えると、薬物療法はPTSD患者に対するいくつかの治療オプションの一つに過ぎない。薬物療法が良い選択肢となるのは以下の場合である：
現在の薬理学的試験の臨床文献の概要
図5.4では、薬物のクラス、特定の薬物、治療用投与範囲、臨床的適応、および禁忌に関する情報を提供している。
最近の章「PTSDの薬物療法」は、PTSD薬理学の包括的なレビューを提供している。
薬物の結果
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRIs）
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRIs）
ミルタザピン
ネファゾドンおよびトラゾドン
モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOIs）
抗アドレナリン薬
- プラゾシンはα-1受容体ブロッカーとして作用する。
- プロプラノロールはβ受容体ブロッカーとして作用する。
- クロニジンおよびグアンファシンは前シナプスα-2受容体アゴニストとして作用し、シナプス間隙に放出されるノルアドレナリンの量を減少させる。
抗てんかん薬（気分安定薬）
- グルタミン酸（興奮性）を抑制するか、GABA（抑制性）を活性化するか、その両方を行う。
- 興奮性伝達を抑制し、抑制性（GABA）伝達を強化することで脳の活性化を減少させる。
ベンゾジアゼピン
D-シクロセリン
- 部分的NMDA受容体アゴニストとして作用する。
- 学習、消去、および記憶機能を強化する。
非定型抗精神病薬
PTSD治療における薬物の適用
すべての薬物の中で、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRIs）のみがFDAによってPTSD治療に承認されている（パロキセチンおよびセルトラリン）。SSRIsは、PTSDの第一選択治療法とされる。なぜなら、以下の理由からである：
ベンラファキシンもPTSDの第一選択治療薬とされ、セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みを阻害する。
第二選択薬にはミルタザピン、プラゾシン、MAOIs、TCAsが含まれるが、これらの薬剤の使用を支持する証拠はSSRIsやベンラファキシンほど強力ではない。他の薬物には抗アドレナリン薬および非定型抗精神病薬が含まれる。実験室の研究は抗アドレナリン薬の使用を強く支持しているが、現時点ではプラゾシンのみが有効であることが示されており、その有効性は主に外傷性悪夢の減少および不眠の改善に限定される可能性がある。
D-シクロセリン（DCS）は、学習および新しい行動の学習に重要なNMDA受容体を増強する独特の薬物である。DCSは暴露療法（恐怖条件付けされたPTSD症状の消去を促進する）と併用することで臨床改善を加速させる可能性があるが、現在の研究では混合結果が得られている。DCSは単独では効果がなく、暴露療法と併用する場合にのみ有効である。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRIs）
パロキセチンとセルトラリンの2つのSSRIは、大規模な12週間の多施設試験での肯定的な結果に基づいて、FDAの承認を受けている。これらの試験では、全体の40％から85％の患者に改善が見られた。これらの薬剤は以下のような多くの利点を提供する：
- 広範な効果：SSRIは、DSM-IVのPTSDの3つの症状クラスター（再体験、回避・麻痺、過覚醒）すべてに対して効果がある。
- 併存疾患に対する効果：うつ病、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害など、PTSDとしばしば併存する他の主要な精神障害に対しても有効である。
- 関連症状の改善：自殺念慮、攻撃性、衝動性など、PTSDに関連する臨床的に重要な症状も軽減する。
セルトラリンとパロキセチンは広範囲の薬剤であり、すべてのDSM-IV PTSD症状クラスター（再体験、回避・麻痺、過覚醒）の症状を改善する。DSM-5基準に関する研究はまだ発表されていないが、これらのSSRIはまた、PTSDに関連する自殺、攻撃性、衝動的行動などの臨床的に重要な症状も軽減するようである。さらに、他の抗うつ薬に比べて、副作用のプロファイルが比較的軽い。
フルオキセチンを用いた大規模な多施設試験や小規模なオープントライアルも、このSSRIがPTSDに非常に効果的であることを示している。シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミンについては十分な研究が行われていないため、推奨するには至っていないが、有望な結果が得られている。
以前の研究では、うつ病治療のためにSSRIを服用している子供や青年に自殺リスクが増加することが示されていた。PTSD患者に関する同様の研究は不足しているが、これらの結果を考慮すると、自殺リスクを常に慎重に監視する必要がある。FDAは以前、子供や青年に対するSSRIの使用に関して非常に強い警告を発していたが、後の分析ではこれらの結論に異議が唱えられ、SSRIを服用している子供や青年の間で自殺念慮の増加は見られないことが示唆されている。実際、若年のうつ病患者にSSRIを処方しないリスクが、投与に伴う自殺リスクを上回ることが多い。
SSRIの臨床的な利点と比較的軽い副作用プロファイルにもかかわらず、一部の患者には耐えがたいことがある。特に、フルオキセチンによる性的機能障害、興奮、不眠はPTSD患者にとって特に破壊的である場合がある。また、他の薬剤を服用している患者（特にMAOI）にSSRIを処方する際には、深刻な薬物相互作用および肝臓における正常な薬物代謝の破壊に注意する必要がある。消化器疾患を持つ患者、特に過敏性腸症候群の患者は、腸の運動性の増加のため、SSRIの服用に問題があることがある。
SSRIに部分的な反応しか示さない患者には、増強戦略を考慮すべきである。セルトラリンを用いた大規模なオープントライアルでは、12週間後に成功した臨床反応を示さなかった患者の約半数が、SSRI治療をさらに24週間続けることで反応を示した。実際には、この実験のように36週間も効果のない薬剤を続けることは困難であり、増強戦略がより魅力的である。
SSRIに部分的な反応しか示さない患者に対しては、薬理学的および心理療法的増強戦略が試されている。薬理学的増強に関しては、多くの有望な小規模予備研究に基づき、大規模な多施設ランダム化試験が行われ、247人のベテラン部分反応者を対象に非定型抗精神病薬リスペリドンとプラセボの効果を比較した。この研究では、抗うつ薬治療を継続しながら、リスペリドンまたはプラセボを追加した結果、リスペリドンの追加はプラセボによる増強と同様の効果しか示さなかった。このため、非定型抗精神病薬は、PTSD部分反応者に対する増強剤として推奨されない。
第二の研究では、曝露療法（PE）による増強を試みた。この場合、PEの追加は非常に成功し、セルトラリンに部分的に反応した患者の多くが、PEを追加することで完全な寛解に達した。
増強戦略
以下の提案は、経験に基づくものであり、経験的な証拠に基づくものではない。
- 過剰に覚醒し、過反応し、または解離する患者は、抗アドレナリン薬による増強が有益であるかもしれない。
- 不安定で衝動的、または攻撃的な患者は、抗てんかん薬による増強が有益であるかもしれない。
- 恐怖心が強く、過覚醒状態で、偏執的、または精神病的な患者は、非定型抗精神病薬による増強が有益であるかもしれない。
その他の第二世代抗うつ薬
ベンラファキシンは、セロトニンおよびノルアドレナリンの前シナプス取り込みを阻害する強力なSNRI抗うつ薬であり、大規模な多施設試験に基づいてPTSDに非常に効果的であることが示されている。
ミルタザピンもランダム化試験で効果が証明されている。
他の第二世代抗うつ薬であるブプロピオンは、PTSD治療に対して十分な有効性データがないため推奨されない。ブプロピオンは、PTSDに対して効果がない数少ない抗うつ薬の一つであり、これはセロトニン作動性の作用がないためである可能性がある。
最後に、以前述べたように、ネファゾドンは効果的な薬剤であるが、米国ではジェネリック医薬品としてのみ利用可能であり、肝毒性のために使用されている。使用する場合は肝機能を慎重に監視する必要がある。
PTSDはしばしば大うつ病と併存するため、多くの臨床医は副作用が比較的軽い第二世代抗うつ薬を処方することを好む。しかし、うつ病に対して効果的な薬がPTSDにも自動的に効果的であるわけではないことを認識することが重要である。実際、一部の古い抗うつ薬であるMAOIsおよびTCAsはPTSD治療に効果的である一方、ブプロピオンは効果がないことが証明されている。
モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOIs）
公開されているMAOI治療の研究結果の総合的なレビューによれば、MAOIは全患者の82％において中程度から良好な改善をもたらしている。これは主に、侵入症状（侵入的回想、トラウマ的悪夢、PTSDのフラッシュバック）の軽減によるものである。不眠も改善されたが、DSM-IVの回避・麻痺症状や過覚醒症状には効果がなかった。
MAOIはほとんど試験されておらず、過去20年間ではほとんど研究されていないが、報告された薬物試験では非常に効果的であることが示されている。また、これらは優れた抗うつ薬および抗パニック薬であるため、さらなる研究が強く望まれている。
戦闘経験のある退役軍人に対しては、MAOIまたはTCAによる治療の結果が出るまでに最低8週間（場合によっては12週間）が必要である。
MAOIの使用は、患者がアルコールや薬理学的に禁忌となる違法薬物を摂取する場合や、必要な食事制限に従わない場合に重度の血圧上昇（高血圧緊急症）を引き起こす可能性があるため、従来は制限されてきた。より安全なMAOIであるモクロベミドを用いた単一試験では、将来的にPTSDに対して効果的な薬剤となる可能性が示唆されている。
三環系抗うつ薬（TCAs）
PTSDに対するTCA治療に関する全ての公開された研究結果の分析によれば、治療を受けた患者の45％が中程度から良好な全体的な改善を示している。対照的に、MAOIは治療を受けた患者の82％に全体的な改善をもたらしている。MAOIと同様に、TCAによる改善は主にDSM-IVの再体験症状の軽減によるものであり、回避・麻痺症状や過覚醒症状には効果がなかった。
さらに、TCAの抗コリン作用、低血圧、鎮静、および心室性不整脈の副作用は、多くのPTSD患者にとって耐えがたいものである。
TCAは効果的な薬剤であるが、副作用と回避・麻痺症状を軽減しないことから、SSRIがPTSD治療の第一選択薬として取って代わっている。
抗アドレナリン薬
PTSD研究の初期から最も確立された発見の一つは、PTSD患者における過剰なアドレナリン反応である。1984年に遡る公開試験や実験的な発見にもかかわらず、抗アドレナリン薬は最近までほとんど注目されていなかった。
図5.4に挙げられている薬剤は、多くの年にわたり心血管疾患、特に高血圧や心室性不整脈の治療に使用されてきた安全な薬剤である。これらの薬剤はすべてアドレナリン活性を減少させるが、三つの異なる作用機序が存在する：
- プラゾシン：後シナプスα-1受容体拮抗薬
- プロプラノロール：後シナプスβアドレナリン拮抗薬
- クロニジンおよびグアンファシン：前シナプスα-2受容体アゴニストであり、シナプス間隙に放出されるノルアドレナリンの量を減少させる
このクラスの薬剤に関する最良の研究は、α-1後シナプス拮抗薬であるプラゾシンに焦点を当てたものであり、外傷性悪夢の顕著な減少、睡眠の改善をもたらしている。PTSD全体の改善に関しては、退役軍人においてはある研究で全体的な改善が見られたが、他の研究では見られなかった。最近の大規模な試験では、プラゾシンが現役軍人に対してPTSD全体の治療に効果的であることが示された。
プロプラノロールは、慢性PTSDを持つ性的虐待および身体的虐待を受けた子供たちを対象とした小規模試験で、侵入症状および過覚醒症状を25％から64％減少させることが示された。この試験は残念ながら再現されていない。プロプラノロールは、外傷的な出来事の数時間以内に投与された場合に、後のPTSDの発症を防ぐ予防薬としても注目されているが、最近の結果は、後のPTSDの発症を防ぐ効果がないことを示している（第6章を参照）。
グアンファシンのα-2受容体アゴニストに関する二つのランダム化試験は陰性であり、PTSDに伴う過剰なアドレナリン活動の実験室での証拠にもかかわらず、その有効性を示すことができなかった。クロニジンは、PTSDを持つ東南アジアの難民に対して成功裏に使用されたことがあるが、厳密な臨床試験では試験されていない。したがって、現時点ではこれらの薬剤は推奨されない。
ベンゾジアゼピン
臨床医はしばしばPTSDに対してベンゾジアゼピンを処方する。これは、ベンゾジアゼピンが抗不安薬としての有効性が証明されているためである。しかし、これは不幸なことである。なぜなら、アルプラゾラムおよびクロナゼパムを用いた研究では、これらの薬剤がPTSDの主要な症状に対して有効性が証明されていない一方で、より効果的な非ベンゾジアゼピン薬が利用可能であるからである。ベンゾジアゼピンを処方する場合、通常は睡眠の改善および全般的な不安の軽減に役立つが、PTSDそのものに対しては効果がない。
さらに、これらの薬剤を処方することには潜在的なリスクがある。特に、過去または現在にアルコールや薬物の乱用歴がある患者に対しては問題がある。また、アルプラゾラムは反跳性不安を引き起こす可能性があり、これはPTSD患者にとって非常に耐え難いものである。動物実験では、ベンゾジアゼピンが恐怖条件付けの消去を妨げることが示されているため、理論的にはベンゾジアゼピンが曝露療法に干渉する可能性があると懸念されているが、これは実証されていない。最後に、高齢者における鎮静効果は、転倒や骨折のリスクを増加させる。
抗精神病薬
従来型抗精神病薬
従来型抗精神病薬はPTSD患者には推奨されない。これは、より効果的な治療法が存在し、また、錐体外路症状（例えば、制御不能な不随意運動や過度の硬直）といった副作用があるため、PTSD治療には不適当であるからである。
非定型抗精神病薬
リスペリドンおよびオランザピンを用いた初期試験では、これらが第一選択の抗うつ薬単独療法で寛解に至らなかった患者に対して、補助的薬剤として有効である可能性が示唆された。この研究は、SSRIなどの薬剤を投与しても数ヶ月間効果が不十分であった患者の臨床反応が、非定型抗精神病薬を追加することで著しく改善されることを示唆している。しかしながら、リスペリドンを用いた大規模な多施設ランダム化試験では、補助剤としてのリスペリドンの追加がプラセボと比較して優れていないことが示された。このため、非定型抗精神病薬はPTSD治療の補助剤としては推奨されなくなった。現時点で、非定型抗精神病薬は精神病症状を示す患者に対してのみ使用されるべきである。
さらに、これらの薬剤は有効性が欠如しているだけでなく、肥満、2型糖尿病、代謝症候群などの深刻な代謝副作用がある。
回復力と予防
第6章で議論されているように、最良の公衆衛生アプローチは個人の回復力を高め、外傷性ストレスにさらされた際により効果的に対処できるようにすることである。米国軍はこの目的のために多くの回復力プログラムを開始している。これらのプログラムは比較的新しく、その効果が証明されていないが、軍事指導者がこの時点でその重要性を認識していることは大きな進展である。
回復力は非常に複雑であり、遺伝的、分子生物学的、心理生物学的、心理的評価、行動的対処、個人の態度、性格特性、社会的支援など、さまざまな要素が含まれる。生物学的な観点からは、回復力や脆弱性を媒介する遺伝子を特定するための遺伝学研究が大きな進展を遂げている。このような遺伝子の特定は、効果的な予防策、新しい治療法の開発、およびリスクのある人々の特定能力の向上につながる可能性がある。予想されるように、研究者の関心を引く多くの候補遺伝子は、アドレナリン系、セロトニン系、HPA系、または人間のストレス反応の主要な要素を媒介または調節するものである。遺伝子自体の特定に加えて、エピジェネティクス（これらの遺伝子が発現するかどうか）の研究も重要な焦点となっている。
薬理学的研究では、外傷後すぐに投与されることでPTSDの発症を予防する予防薬や「翌朝のピル」の特定を試みている。前述のように、プロプラノロールに関する研究は失望的な結果となっている。ヒドロコルチゾンやオピオイド（モルヒネ様鎮痛薬）を用いた予備的な研究は有望であるが、現時点では結論を出すには至っていない。
重要な概念
人間は、扁桃体によって引き起こされる生物学的対処メカニズムを用いてストレスに対処する。これらのメカニズムは、CRF（コルチコトロピン放出因子）とコルチゾールの放出を促進する。これらのメカニズムには、交感神経系および中枢神経系のアドレナリン系とセロトニン系、HPA軸、免疫系、甲状腺系、その他の神経伝達物質およびホルモン系が関与する。
SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）およびベンラファキシンは、PTSD治療の第一選択アプローチとして推奨されている。臨床的証拠に基づき、トラゾドンおよびプラゾシンは、それぞれ不眠症および外傷性悪夢に対するSSRIの補助療法として効果的とされている。
第二選択薬には、ミルタザピン、ネファゾドン、三環系抗うつ薬（TCA）、およびモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）が含まれる。
非定型抗精神病薬は、第一選択または第二選択治療の効果を補強するための補助剤としては推奨されない。一方、曝露療法を追加することで、SSRI治療中に部分的な改善しか見られなかった患者の結果を改善することが示されている。
DCS（D-シクロセリン）は、曝露療法を強化し、改善速度を加速させることに大きな可能性を示しているが、結果は混合している。
薬物療法は、患者が薬物治療を強く希望する場合、併存疾患が薬物によっても治療される場合、および認知行動療法（CBT）が利用できない場合に最も合理的なアプローチである。
ベンゾジアゼピンおよび非定型抗精神病薬はPTSD治療には推奨されない。トピラマートの有望な結果を除いて、抗てんかん薬は臨床試験で効果が示されておらず、その副作用が治療に悪影響を及ぼす可能性がある。
外傷後すぐに投与されることでPTSDの発症を予防する薬物の特定が試みられているが、プロプラノロールに関する結果は失望的であり、他の薬剤に関する結果は現時点で結論を出すには至っていない。
回復力に関する生物学的研究は、回復力や脆弱性に関連する遺伝子の特定に焦点を当てている。研究対象の遺伝子の多くは、人間のストレス反応の主要な要素を媒介または調節するものである。
参照：HPAとは、視床下部-下垂体-副腎（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal）軸を指す。このシステムは、ストレス反応における重要な役割を果たす内分泌系の一部である。HPA軸は以下のような一連の反応を含む：
- 視床下部（Hypothalamus）: ストレスを感じると、視床下部はコルチコトロピン放出ホルモン（CRH）を分泌する。
- 下垂体（Pituitary Gland）: CRHの刺激を受けて、下垂体前葉はアドレノコルチコトロピンホルモン（ACTH）を分泌する。
- 副腎（Adrenal Glands）: ACTHは副腎皮質に作用し、コルチゾールなどのグルココルチコイドホルモンの分泌を促進する。コルチゾールは「ストレスホルモン」として知られ、血糖値の上昇や免疫系の抑制、エネルギーの供給など、ストレスに対する様々な生理的反応を引き起こす。
HPA軸は、体内のストレスホルモンの調節やストレスに対する生理的反応を管理する中心的な役割を果たしている。PTSD患者では、HPA軸の機能に異常が見られることがあり、これがストレスに対する過敏な反応や持続的なストレスホルモンの分泌を引き起こす要因となる。
