井出草平の研究ノート

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PTSDの諸症状への薬物療法

精神障害

フラッシュバックなどのPTSDの症状にトピナ(トピラマート)が有効なのかという問い合わせをいただいたので、これを機にPTSDへの薬理学的介入について少しまとめてみることにした。


まずはファースト・ラインの薬物から。イギリスNHSが出しているNICEガイドライン(evidence update, 19ページ)に掲載されているのは下記の5つだ。
http://www.nice.org.uk/guidance/cg26/evidence/cg26-posttraumatic-stress-disorder-ptsd-evidence-update2 

・フルオキセチン(プロザック)　未承認
・パロキセチン(パキシル)
・セルトラリン(ジェイゾロフト)
・トピラマート(トピナ)
・ベンラファキシン(エフェクサー)　未承認

またエビデンスレベルは下がるもののリスペリドン(リスパダール)の効果にも言及がある。PTSDの諸症状への介入は、基本的にこの5つの薬剤で行うのが定石となる。日本で発売されている薬剤だけで介入をする場合、パロキセチン、セルトラリン、トピラマートの3つの薬を最初に使うというのがガイドラインで示されている結果である。


もう少し詳しくみるためにPTSDの包括的レビューであるJonas et al.(2013)の内容を引用したい。精神・心理的な治療に関する記述が760ページにわたって書かれており、近年のエビデンスはこのレビューに漏れなく掲載されている。英語ではあるが閲覧は無料である。

Psychological and Pharmacological Treatments
for Adults With Posttraumatic Stress Disorder (PTSD)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK137702/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK137702/pdf/Bookshelf_NBK137702.pdf　(PDF版)

メタアナリシスの結果、トピラマートはフルオキセチン、セルトラリン、ベンラファキシンよりもは優れていることが判明している。また、パロキセチンとトピラマートの比較結果は、トピラマートの方がやや有効性が高いものの、有意差はなく同等の効果をもっていることが確認できる。


有効性の観点だけからいえば、薬物療法はパロキセチンかトピラマートが第一選択薬となり、無効であれば他の薬剤にスイッチすることが推奨されることがわかる。日本で販売されているSSRIに限って言えばパキシル、ジェイゾロフトのみが推奨されているため、パキシル、ジェイゾロフトの順番となる。


同じ不安障害スペクトラムである社交不安障害(SAD)に対してエスシタロプラム(レクサプロ)の有効性が高いため、不安障害にはレクサプロを使いがちだが、疾患ごとに有効性のある介入方法は異なるので注意が必要である。PTSDの諸症状に対してエスシタロプラムのRCTは行われていないが、シタロプラム(シタロプラムを光学分割のがエスシタロプラム)のトライアルでは、プラセボ群に優位差が見られなかった(結果自体はプラセボ群の結果の方がむしろ良かった)。EBMの結果から考えるとエスシタロプラム(レクサプロ)によってPTSDの諸症状が改善することは期待すべきではない。他の有効性の確認される薬剤を投与し無効であった場合に、挑戦的な介入として位置づけられるべきである。


トピラマートの効果は他の薬剤より高いが、Lindley et al.(2007)では、治療中に副作用で40%の対象者がドロップアウトしている。これはトピラマートの副作用によるものである。トピラマートには傾眠、めまい、しびれ感、頭痛などがあり、場合によっては数日間寝込んでひどく苦しい体験をするといった服薬できない副作用が無視できない割合で現れることが知られている。トピラマートの投薬には有効性以前に、副作用が現れないことがハードルとなっているため、PTSDの諸症状に対してファースト・チョイスとして使うのは現実的ではない。


ファースト・ラインではないもののいくつかの薬剤はPTSDの諸症状に有効であることが判明している。NICEガイドラインでも指摘のあったリスペリドン(リスパダール)、オランザピン(ジプレキサ)、プラゾジン(ミニプレス)、ブプロピオン(ウェルブトリン：未承認)、ジバルプロエクス[バルプロ酸](デパケン・セレニカ)があげられる。また、それよりも有効性は低いがチアガビン(ガビトリル:未承認)も有効なケースがあるかもしれない。


各薬剤ごとの比較形式での効果の差は以下の図で確かめられる。



下記はSSRI、SNRI、トピラマートのRCTの論文である。

パロキセチン
Marshall RD, Beebe KL, Oldham M, et al. Efficacy and safety of paroxetine treatment for chronic PTSD: a fixed-dose, placebo-controlled study. Am J Psychiatry. 2001 Dec;158(12):1982-8.
Simon NM, Connor KM, Lang AJ, et al. Paroxetine CR augmentation for posttraumatic stress disorder refractory to prolonged exposure therapy. J Clin Psychiatry. 2008 Mar;69(3):400-5.
Tucker P, Zaninelli R, Yehuda R, et al. Paroxetine in the treatment of chronic posttraumatic stress disorder: results of a placebo-controlled, flexible-dosage trial. J Clin Psychiatry. 2001 Nov;62(11):860-8.


フルオキセチン
Connor KM, Sutherland SM, Tupler LA, et al. Fluoxetine in post-traumatic stress disorder. Randomised, double-blind study. Br J Psychiatry. 1999 Jul;175:17-22.Meltzer-Brody S, Connor KM, Churchill E, et al. Symptom-specific effects of fluoxetine in post-traumatic stress disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2000 Jul;15(4):227-31.
Martenyi F, Brown EB, Zhang H, et al. Fluoxetine versus placebo in posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry. 2002 Mar;63(3):199-206. Martenyi F, Soldatenkova V. Fluoxetine in the acute treatment and relapse prevention of combat-related post-traumatic stress disorder: Analysis of the veteran group of a placebo-controlled, randomized clinical trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2006 Jul;16(5):340-9.
Martenyi F, Brown EB, Caldwell CD. Failed efficacy of fluoxetine in the treatment of posttraumatic stress disorder: results of a fixed-dose, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol. 2007 Apr;27(2):166-70.van der Kolk BA, Dreyfuss D, Michaels M, et al. Fluoxetine in posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry.1994 Dec;55(12):517-22.


フロオキセチン・EMDR
van der Kolk BA, Spinazzola J, Blaustein ME, et al. A randomized clinical trial of eye movement desensitization and reprocessing (EMDR), fluoxetine, and pill placebo in the treatment of posttraumatic stress disorder: treatment effects and long-term maintenance. J Clin Psychiatry. 2007 Jan;68(1):37-46.


セルトラリン
Brady K, Pearlstein T, Asnis GM, et al. Efficacy and safety of sertraline treatment of posttraumatic stress disorder: a randomized controlled trial. JAMA. 2000 Apr 12;283(14):1837-44.
Brady KT, Sonne S, Anton RF, et al. Sertraline in the treatment of co-occurring alcohol dependence and posttraumatic stress disorder. Alcohol Clin Exp Res. 2005 Mar;29(3):395-401.
Davidson JR, Rothbaum BO, van der Kolk BA, et al. Multicenter, double-blind comparison of sertraline and placebo in the treatment of posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry. 2001 May;58(5):485-92.
Friedman MJ, Marmar CR, Baker DG, et al. Randomized, double-blind comparison of sertraline and placebo for posttraumatic stress disorder in a Department of Veterans Affairs setting. J Clin Psychiatry. 2007 May;68(5):711-20.
Panahi Y, Moghaddam BR, Sahebkar A, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial on the efficacy and tolerability of sertraline in Iranian veterans with post-traumatic stress disorder. Psychol Med. 2011 Oct;41(10):2159-66.
Zohar J, Amital D, Miodownik C, et al. Double-blind placebo-controlled pilot study of sertraline in military veterans with posttraumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol. 2002 Apr;22(2):190-5.


セルトラリン・シタロプラム
Tucker P, Potter-Kimball R, Wyatt DB, et al. Can physiologic assessment and side effects tease out differences in PTSD trials? A double-blind comparison of citalopram, sertraline, and placebo. Psychopharmacol Bull. 2003 Summer;37(3):135-49.
Tucker P, Ruwe WD, Masters B, et al. Neuroimmune and cortisol changes in selective serotonin reuptake inhibitor and placebo treatment of chronic posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry. 2004 Jul 15;56(2):121-8.


セルトラリン・ベンラファキシン
Davidson J, Rothbaum BO, Tucker P, et al. Venlafaxine extended release in posttraumatic stress disorder: a sertraline- and placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol. 2006 Jun;26(3):259-67.


ベンラファキシン
Davidson J, Baldwin D, Stein DJ, et al. Treatment of posttraumatic stress disorder with venlafaxine extended release: a 6-month randomized controlled triale. Arch Gen Psychiatry. 2006 Oct;63(10):1158-65.


トピラマート
Akuchekian S, Amanat S. The comparison of topiramate and placebo in the treatment of posttraumatic stress disorder: a randomized, double-blind study. J Res Med Sci. 2004;9(5):240
Tucker P, Trautman RP, Wyatt DB, et al. Efficacy and safety of topiramate monotherapy in civilian posttraumatic stress disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry.2007 Feb;68(2):201-6.
Lindley SE, Carlson EB, Hill K. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of augmentation topiramate for chronic combat-related posttraumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol. 2007 Dec;27(6):677-81.
Yeh MS, Mari JJ, Costa MC, et al. A double-blind randomized controlled trial to study the efficacy of topiramate in a civilian sample of PTSD. CNS Neurosci Ther. 2011 Oct;17(5):305-10.


下記の図はエビデンスの強度を図示したものである。セルトラリンのトライアルが最も多い人数に対して行われており、信頼性が高い。