井出草平の研究ノート

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アルコール使用障害は脳の灰白質の体積の少なさが原因かもしれない

精神障害 ネット・ゲーム依存

篠原菊紀さんが紹介していた論文(参照)。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

  • Baranger D et al., 2020, Convergent Evidence for Predispositional Effects of Brain Gray Matter Volume on Alcohol Consumption, Biol Psychiatry. 87(7):645-655.

神経画像研究では一貫して、アルコール依存者やアルコール消費量の多い者の脳の灰白質が減少していることが知られているが、アルコールを過度に使用した結果、灰白質にダメージが及んだのか、それとも元々灰白質の体積が少ないためにアルコール依存になりやすいのか、といった因果関係の決着はついていない。

この研究は後者の灰白質の体積の少なさがアルコール依存の原因になっている可能性を前方視野的研究で明らかにしている。

この研究では、右島(right insula)と背外側前頭前野（DLPFC:dorsolateral prefrontal cortex、例えば、中前頭回と右上前頭回 right middle/superior frontal gyrus)灰白質の体積が低いことが、遺伝的に早期のアルコール使用を促進するエビデンスが示されている。第一に、アルコール使用障害と右島・背側前頭前野の灰白質の体積の少なさが関連していることを脳神経画像で確認している。第2に、家族ベース(双子・双子ではない兄弟)のデータで、アルコール使用障害が共有遺伝因子に起因していることを確認している。第3に、背側前頭前野の灰白質の容積の少なさは、早期(小児・思春期)のアルコール使用の開始と、若年成人のアルコールの使用状況(AUDIT-C)を予測している。

データ

3つの研究（N=2423）から神経画像データを使用して、小児期と思春期から中年期にまたがる前方視野的研究を用いている。

結果

Human Connectome Project（n=804）の家族ベースの解析では、右島質(right insula)と右中/上前頭回(right middle/superior frontal gyrus)の飲酒と局所灰白質体積は中等度から大部分が遺伝的であることが明らかになった（図2A）。デコンポジション解析では、前頭と島皮質の局所灰白質体積とアルコール摂取の表現型相関は、遺伝的には共通しているが、環境的には特異的ではないことが示された（図2B、表S1の補遺1）。

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Duke Neurogenetics Study(n=674)の利用可能な縦断データでは、右前頭回旋神経の局所灰白質体積が低い場合、将来のアルコール消費量の増加を予測した。島皮質は予測はしなかった。米国の法定飲酒年齢未満(＝21歳未満)の個人でのみで予測が可能だった。同様に、Teen Alcohol Onset Studyの子供と青年の縦断的サンプルでは、右中、上前頭回(right middle/superior frontal gyrus)の局所灰白質体積は、早い年齢でのアルコール使用の開始を予測した（図3B, C）。

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アルコール摂取に関する遺伝子

UK Biobank GWASのアルコール摂取に関する遺伝子ベースの関連性解析と分割遺伝性濃縮解析を行ったところ、アルコール摂取の遺伝的リスクはブロードマン9野(前頭前野背外側部)で優先的に発動するものが多く、C16orf93、CWF19L1、C18orf8と関連していた。これはアルコール消費を予測する背外側前頭前野の灰白質の少なさという仮説の傍証になる。

使用されたデータ

Duke Neurogenetics Study (DNS) (n=1303)

  • Nikolova YS, Knodt AR, Radtke SR, Hariri AR (2016): Divergent responses of the amygdala and ventral striatum predict stress-related problem drinking in young adults: possible differential markers of affective and impulsive pathways of risk for alcohol use disorder. Mol Psychiatry 21:348–356.

    Human Connectome Project (HCP) (n=897)

  • Van Essen DC, Smith SM, Barch DM, Behrens TEJ, Yacoub E, Ugurbil K (2013): The WU-Minn Human Connectome Project: An overview. Neuroimage 80:62–79.

    TeenAlcohol Outcomes Study (TAOS) (n=223)

  • Swartz JR, Williamson DE, Hariri AR (2015): Developmental change in amygdala reactivity during adolescence: Effects of family history of depression and stressful life events. Am J Psychiatry 172:276–283.

変数は、アルコール消費量、局所灰白質体積、年齢、性別、民族、社会経済的地位（SES）、人生早期、および、最近のストレス、頭蓋内容積。

背景

アルコール使用は死亡者の6％、疾病負担の5％を占めている。

アルコール使用障害の生涯有病率は29％。

  • Grant BF, Goldstein RB, Saha TD, Chou SP, Jung J, Zhang H, et al. (2015): Epidemiology of DSM-5 alcohol use disorder results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions III. JAMA Psychiatry 72:757–766.

調査月の乱飲は米国の成人の26％。

先行研究

感情、記憶、報酬、認知制御、および意思決定における灰白質の体積が少ないという研究

  • Mackey S, Allgaier N, Chaarani B, Spechler P, Orr C, Bunn J, et al.(2018): Mega-analysis of gray matter volume in substance dependence: general and substance-specific regional effects. Am J Psychiatry 17:19–128.
  • Lange EHH, Nerland S, Jørgensen KNN, Mørch-Johnsen L, Nesvåg R, Hartberg CBB, et al. (2017): Alcohol use is associated with thinner cerebral cortex and larger ventricles in schizophrenia, bipolar disorder and healthy controls. Psychol Med 4:55–668.
  • Yang X, Tian F, Zhang H, Zeng J, Chen T, Wang S, et al. (2016): Cortical and subcortical gray matter shrinkage in alcohol-use disorders: A voxel based meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev 66:92–103.
  • Thayer RE, YorkWilliams S, Karoly HC, Sabbineni A, Ewing SF, Bryan AD, Hutchison KE (2017): Structural neuroimaging correlates of alcohol and cannabis use in adolescents and adults. Addiction 112:2144–2154.
  • Whelan R, Watts R, Orr CA, Althoff RR, Artiges E, Banaschewski T, et al. (2014): Neuropsychosocial profiles of current and future adolescent alcohol misusers. Nature 512:185–189.
  • Pfefferbaum A, Kwon D, Brumback T, Thompson WK, Cummins K, Tapert SF, et al. (2017): Altered brain developmental trajectories in adolescents after initiating drinking. Am J Psychiatry 175:370–380.
  • Holmes AJ, Hollinshead MO, Roffman JL, Smoller JW, Buckner RL (2016): Individual differences in cognitive control circuit anatomy link sensation seeking, impulsivity, and substance use. J Neurosci 36:4038–4049.

飲酒後の結果として灰白質の減少が生じる研究

霊長類の非ヒトモデルにおける神経新生の減少、飲酒開始後の青年期の灰白質容積の低下の加速、アルコール依存者の禁酒後の灰白質の正常化など。

  • Pfefferbaum A, Kwon D, Brumback T, Thompson WK, Cummins K,Tapert SF, et al. (2017): Altered brain developmental trajectories in adolescents after initiating drinking. Am J Psychiatry 175:370–380.
  • Taffe MA, Kotzebue RW, Crean RD, Crawford EF, Edwards S, Mandyam CD (2010): Long-lasting reduction in hippocampal neurogenesis by alcohol consumption in adolescent nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci U S A 107:11104–11109.
  • Kühn S, Gallinat J (2013): Gray matter correlates of posttraumatic stress disorder: A quantitative meta-analysis. Biol Psychiatry 73:70–74.
  • Shnitko TA, Liu Z, Wang X, Grant KA, Christopher D (2019): Chronic alcohol drinking slows brain development in adolescent and young adult nonhuman primates. eNeuro 6:1–11.
  • Zou X, Durazzo TC, Meyerhoff DJ (2018): Regional brain volume changes in alcohol-dependent individuals during short-term and longterm abstinence. Alcohol Clin Exp Res 42:1062–1072.
  • Luciana M, Collins PF, Muetzel RL, Lim KO (2013): Effects of alcohol use initiation on brain structure in typically developing adolescents. Am J Drug Alcohol Abuse 39:345–355.
  • Squeglia LM, Tapert SF, Sullivan EV, Jacobus J, Meloy MJ, Rohlfing T, Pfefferbaum A (2015): Brain development in heavy-drinking adolescents. Am J Psychiatry 172:531–542.
  • Seo S, Beck A, Matthis C, Genauck A, Banaschewski T, Bokde ALW, et al. (2018): Risk profiles for heavy drinking in adolescence: Differential effects of gender. Addict Biol 21:348–356.
  • Windle M, Gray JC, Mankit K, Barton AW, Brody G, Beach SRH, et al. (2018): Age sensitive associations of adolescent substance use with amygdalar, ventral striatum, and frontal volumes in young adulthood. Drug Alcohol Depend 186:94–101.

灰白質の体積が少ないことがアルコール乱用の要因になるという研究

  • Squeglia LM, Gray KM (2016): Alcohol and drug use and the developing brain. Curr Psychiatry Rep 18:46.
  • Dager AD, McKay DR, Kent JW, Curran JE, Knowles E, Sprooten E, et al. (2015): Shared genetic factors influence amygdala volumes and risk for alcoholism. Neuropsychopharmacology 40:412–420.
  • Henderson KE, Vaidya JG, Kramer JR, Kuperman S, Langbehn DR, O’Leary DS (2018): Cortical thickness in adolescents with a family history of alcohol use disorder. Alcohol Clin Exp Res 42:89–99.
  • Wilson S, Malone SM, Thomas KM, Iacono WG (2015): Adolescent drinking and brain morphometry: A co-twin control analysis. Dev Cogn Neurosci 16:130–138.
  • Sharma VK, Hill SY (2017): Differentiating the effects of familial risk for alcohol dependence and prenatal exposure to alcohol on offspring brain morphology. Alcohol Clin Exp Res 41:312–322.