脳の快感システム - 井出草平の研究ノート

www.ncbi.nlm.nih.gov

Berridge, K. C., & Kringelbach, M. L. (2015). Pleasure Systems in the Brain. Neuron, 86(3), 646–664. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.02.018

快楽は、発達した大脳中皮質辺縁系回路によって媒介され、適応的機能を果たしている。感情障害では、快感消失（快感の欠如）や不快感（否定的な感情）が、快感システムの破綻から生じることがある。ヒトの神経画像研究によると、驚くほど類似した回路が非常に多様な快楽によって活性化されることが示されており、これはすべての人に共通する神経通貨があることを示唆している。報酬を求める欲求は、巨大で分散した脳システムによって生み出される。嗜好、つまり快楽そのものは、辺縁系回路内のより小さな快楽的なホットスポットの組み合わせによって発生する。これらのホットスポットはまた、欲望対恐怖の側坐核発生因子のキーボードパターンのような、より広範な価数編成の解剖学的パターンに組み込まれることもある。対照的に、古典的な快楽電極や中脳辺縁系ドーパミン系など、最もよく知られた快楽発生因子の教科書的候補のいくつかは、結局のところ快楽を発生させないかもしれない。脳の快楽メカニズムに関するこのような新たな洞察は、やがて感情障害に対するよりよい治療を促進するかもしれない。

英語の "hedonic "の語源は古代ギリシャ語の快楽（η´δovη´；ラテン文字ではhédoné）である。ラテン文字では hédoné またはhēdús）に由来する。今日、快楽とは感覚的な快楽だけでなく、より高次の快楽（認知的、社会的、美的、道徳的など）も指す。

情動神経科学のいくつかの目標は、脳のメカニズムがどのように快楽や不快感を生み出すかを理解し、最終的には情動障害に対するより効果的な治療法を見つけることである（Anderson and Adolphs, 2014, Damasio and Carvalho, 2013, Haber and Knutson, 2010, Heller et al, 2013, Kringelbach and Berridge, 2010, Panksepp, 2011）。正常な快楽を得る能力は、健全な心理的機能や幸福に不可欠である。逆に、情動障害は、快楽反応の病的な欠如（臨床的無快感症のように）、あるいは過剰な不快感（苦痛、嫌悪、抑うつ、不安、恐怖などの不快感情）の存在を引き起こす。

しかし、快楽の神経科学は実現可能なのだろうか？快楽が科学的に解明されるのではないかという疑念は、1世紀以上にわたって表明されてきた。初期の疑念は、客観的な行動神経反応のみが科学的研究の対象であり、主観的な経験（快楽の経験を含む）は決して科学的研究の対象にはならないという行動主義者の信念に由来していた。しかし、過去50年の進歩は、主観的経験を含む多くの複雑な心理学的プロセスがうまく研究され、根底にある脳のメカニズムと関連づけられることを証明している。それでも、今日でもいくつかの異論は残っている。例えば、感情神経科学者は主観的感情ではなく、行動的感情反応のみに焦点を当てるべきだというLeDouxの最近の提言は、そうした以前の懸念を共有している（LeDoux, 2014）。

私たちの考えでは、快楽の神経科学は、知覚、学習、認知など、よく研究されている心理学的機能の神経科学と同様に、うまく追求することができる。この命題の決定的なテストは、情動神経科学が、脳システムが快楽的影響をどのように媒介するかについて、重要な新しい結論を生み出すことができるかどうかということである。これを支持する証拠は、最近の発見という形で存在すると我々は考えている。この論文では、 (1) 中皮質辺縁系回路における報酬の好き嫌いと学習のメカニズムの分離を含む;(2) 感覚的快感と高次快感の根底にある神経回路の重複の特定;(3) 快感の影響をコードする前頭前野辺縁系皮質の特定部位の特定;(4) 快感反応の増幅を生成する、驚くほど局在化した因果的ヘドニックホットスポットのマッピング; (5)側坐核（NAc）のホットスポットとコールドスポットのメカニズムが、側坐核のジェネレーターの解剖学的に調整された配列に組み込まれており、その配列は、報酬の好き嫌いだけでなく、恐怖や嫌悪といったネガティブな感情にまで広がっていること。

快楽の神経科学

ある意味で、快楽は進化の最も大胆なトリックと考えることができ、個体がフィットネスに必要な報酬を追求するよう動機づける役割を果たすが、現代の豊かな環境では、依存症のような不適応な追求も誘発する。この回路を理解するための重要な出発点は、報酬にはいくつかの心理的要素が複合的に関与していることを認識することである：好き（快楽的影響に対する中核的反応）、欲しい（誘因顕著性の動機づけプロセス）、学習（パブロフ的または道具的連想と認知的表象）（Berridge and Robinson, 2003）。これらの構成過程には、識別可能な神経機序もある。この3つの過程は報酬行動サイクルのどの時点でも一緒に起こる可能性があるが、欲求過程は最初の食欲期を支配する傾向があり、好欲過程は満腹につながるかもしれないその後の消費期を支配する傾向がある。一方、学習はサイクル全体を通して起こる。報酬の神経科学は、これらの構成要素を必要かつ十分な脳のネットワークにマッピングしようとするものである（図1参照）。

図1 脳の因果的快楽のホットスポットとコールドスポット

快楽を包括的に研究するためには、快楽体験の相関的符号化を探求するための優れたヒト神経画像研究が必要であり、快楽反応の根底にある因果関係を探求するための優れた動物研究が必要である。この2方面からのアプローチは、快楽の客観的な側面と主観的な側面に関連する、快楽プロセスにおける基本的な二面性を利用するものである（Damasio and Carvalho, 2013, Kringelbach and Berridge, 2010, Schooler and Mauss, 2010, Winkielman et al.）快楽は、純粋に主観的な感情であると想定されることがある。しかし、快楽には、価値づけられた出来事に対する神経的・行動的な快楽反応という形で、客観的な特徴もある。この総説では、客観的快楽反応を「好き」反応（引用符付き）と呼び、「好き」という主観的経験（引用符なしの通常の意味）と区別する。客観的快楽反応は、ヒトと動物の神経科学研究の両方で測定することができ、これらを組み合わせることで、種を超えた比較がある程度可能になり、脳システムが快楽の影響をどのように媒介するかについて、より完全な因果関係を明らかにすることができる。

快楽反応の脳システムの進化的起源

なぜ快楽が客観的、主観的レベルの反応を含むのか、その究極の説明は進化の歴史にあると思われる。ダーウィン（1872）はもともと、情動反応はその有用な機能のために進化によって選択され、それが情動表現に適応されたと示唆した。ダーウィンの論理に従い、現代の情動神経科学もまた、進化した「生存機能」（LeDoux, 2012）を媒介する情動反応の脳メカニズムを仮定しており、情動的な「系統を超えた情動研究の基礎となりうる中核的特徴」（p. 198）（Anderson and Adolphs, 2014）があり、客観的研究で有用に利用できる。

快楽反応を選択するためには、哺乳類の脳が進化して、何百万もの発達中のニューロンを報酬回路の中皮質辺縁系パターンに捧げる必要があった（Haber and Knutson, 2010）。このような神経への投資は、他のあらゆる機能の進化を形成したのと同じ選択圧にさらされた。したがって、客観的な情動反応が、生存や適性にとって重要な結果をもたらすものでない限り、快楽回路が現在の形に形成されたり、進化を通じて存続したりすることはあり得なかった（Anderson and Adolphs, 2014, Damasio, 2010, Kringelbach and Berridge, 2010, LeDoux, 2012, Panksepp, 2011）。客観的な情動反応が進化の過程で最初に現れ、その後、核となる「好き」反応を意識的な快感に変換する、より精巧で階層化された脳の大脳中皮辺縁系回路の進化を経て、主観的な情動反応が続く種もあるようだ（Damasio and Carvalho, 2013）。

客観的な快楽反応

客観的な快楽反応の有用な例として、新生児の味覚によって誘発される「好き」という表情の情動表現がある（Steiner, 1973）。肯定的な味覚の「好き」表現と否定的な「嫌悪」表現は、生後1日目に誘発される（図1）。甘い味は、リラックスした表情筋と満足げに唇を舐めることからなる肯定的な快楽的「好き」表情を誘発し、苦い味は「嫌悪」表情を誘発する。類人猿やサル、さらにはラットやマウスでも、同様の「好き」表情を引き出すことができる（例えば、甘味に対するリズミカルな舌の突出や唇の側方舐めと、苦味に対するゲップや頭の揺れなど）（Berridge, 2000, Grill and Norgren, 1978a, Steiner et al.）これらの感情表現の基本的な感覚運動回路は脳幹に存在するが（Grill and Norgren, 1978b, Steiner, 1973）、このような感情表現は単なる脳幹反射ではなく、前脳構造によって階層的に制御されている。前脳回路は脳幹と行動の出力に対して強力な下降的制御を及ぼしている。その結果、ある味覚によって誘発される「好き」表現は、関連する食欲と満腹の状態によって生理学的に適切に調節され（Cabanac and Lafrance, 1990, Kaplan et al. 最も驚くべきことに、「好き」反応は、これから述べるように、いくつかの大脳辺縁系前脳構造に位置する個別の神経操作によって強力に制御されている（Castro and Berridge, 2014, Mahler et al.）。

"好き "という表情もまた、動機づけ行動の消費的な部類に属し、これは通常、柔軟性を求める行動の最初の食欲的な段階の後に起こる（Craig, 1918, Sherrington, 1906）。これらの快楽反応は、食物の自発的消費、消費運動の微細構造（動物実験ではしばしばリッキングメーターによるスパウト-リックパターンとして測定される）、口の中の食物を飲み込むという単純な脳幹の決定など、他のいくつかの摂食性消費反応と共起する。しかし、消費反応は非常に不均一である。特に、感情的な味覚反応パターンは、味覚の「好き」という快楽的評価に最も近く、そのために他のすべての消費反応から解離することがある（Berridge, 2000）。解離は、食物誘因の価値に関する快楽的側面（「好き」）ではなく、動機づけ的側面（すなわち「欲しい」）を変化させる操作によって最も一般的に誘導される。例えば、ドーパミンの抑制はショ糖希釈と同様に甘味の誘因価値を低下させ、摂食微細構造のリッキングメーター測定値の変化に反映される(Galistu and D'Aquila, 2012, Smith, 1995)だけでなく、食欲の欲求を抑制し、時には食物摂取を抑制する(Wise and Raptis, 1986)。しかし、味覚反応性「好き」表現は、このような薬理学的ドーパミン遮断によっても（Peciña et al. このような解離から、ドーパミンは食物の快感の快楽的影響には実際には必要ではなく、むしろ後述するような動機づけの動機づけにのみ必要であることが示された。

快楽的反応の主観的レベルと客観的レベル

上述したように、混同を避けるため、客観的な「好き」反応が対応する意識的な「好き」や快感を伴うかどうかにかかわらず、行動的または神経的な快楽反応を特に指す場合は、（引用符で囲んで）「好き」を使用するのが便利である（これには、さらなる神経メカニズムが必要かもしれない）。同じような区別が、意識的な「欲しい」と、インセンティブ顕著性または「欲しい」という中脳辺縁系動機づけプロセスおよびその客観的結果との間に適用される。主観的か客観的かの区別は、ヒトにおいてさえ、快楽反応の2つの形態が独立して測定できるという証拠にも基づいている。例えば、客観的な快楽的「好き」反応は、少なくとも特定の状況（例えば、サブリミナル的に短時間または軽度の情動刺激によって誘発される）において、主観的な快楽をまったく感じることなく、普通の人々において単独で無意識に生じることがある(Childress et al., 2008, Fischman and Foltin, 1992, Winkielman et al., 2005)。無意識的な「好き」反応は、人間の目標に向かった行動を効果的に変化させるが、そのような変化は発見されないままであったり、本人でさえ誤解されたりすることがある(Bargh et al., 2012, Childress et al., 2008, Pessiglione et al., 2007, Winkielman et al., 2005)。より一般的には、「好き」反応は意識的な「好き」の感情とともに起こり、認知的評価や主観的感情への快楽信号の入力を提供する。しかし、フレーミング効果による認知的歪みの影響を受けやすかったり、自分がどう感じるべきかを説明するために人々が作り上げた理論の結果として、主観的な「好き」の評価が影響を受けやすかったりするため、健常者でも2つのレベルの快楽反応の解離が生じることがある（Gilbert and Wilson, 2009, Schooler and Mauss, 2010）。例えば、フレーミング効果は、同じ刺激にさらされた2人のうち、一方が以前に経験した快楽強度の範囲が広ければ（例えば、出産の痛みや大怪我）、異なる主観的評価を報告させる可能性がある（Bartoshuk, 2014）。要するに、人が主観的にどのように感じ、どのように報告するかということと、客観的に神経反応や行動的な情動反応としてどのように反応するかということには違いがある。主観的な評価は、客観的な快楽反応よりも快楽的な影響について必ずしも正確ではなく、後者は前者とは独立して測定することができる。

脳における快楽のマッピング

ある快楽の体験が、別の快楽の体験とまったく違って見えることはよくある。おいしいものを食べること、恋愛や性的な快楽を経験すること、習慣性のある薬物を使うこと、音楽を聴くこと、愛する人に会うこと。共通する唯一の心理的特徴は、すべてが心地よいということだろう。しかし、主観的な体験の違いは、その根底にある神経メカニズムを知る上で必ずしも良い指針とはならない。それらの神経メカニズムは、驚くほど重複している可能性がある。

過去数十年にわたり、神経画像研究から得られた一連の結果は、多くの多様な報酬が、相互作用する脳領域の「共通通貨」報酬ネットワークという、共有または重複する脳システムを活性化することを示唆している。食べ物、セックス、習慣性薬物、友人や愛する人、音楽、芸術、そして持続的な幸福感などの快楽は、驚くほど類似した脳活動パターンを生み出すことがある（Cacioppo et al、 2012, Georgiadis and Kringelbach, 2012, Kringelbach et al., 2012, Parsons et al., 2010, Salimpoor et al., 2011, Vartanian and Skov, 2014, Veldhuizen et al., 2010, Vuust and Kringelbach, 2010, Xu et al., 2011, Zeki and Romaya, 2010）。これらの共有報酬ネットワークには、眼窩前頭皮質、島皮質、前帯状皮質の一部を含む前頭前野の解剖学的領域と、側坐核（NAc）、腹側淡蒼球（VP）、扁桃体などの皮質下辺縁系構造が含まれる（図2にラットとヒトの例を示す）。共通通貨仮説の意味するところは、食物の「好き嫌い」のようなある種の快楽を用いた実験によって得られた脳の快楽基質に関する洞察が、他の多くの快楽にも当てはまる可能性があるということである。

図2 ラット脳とヒト脳の快楽部位の3D比較

確かに、fMRIによる測定では空間的・時間的分解能に限界があり、特定の報酬をコードする神経サブシステム間のわずかな違いや速い違いを見逃してしまう可能性がある。よりきめ細かな空間的・時間的多変量パターン解析技術（Haynes and Rees, 2006, King and Dehaene, 2014）により、1種類の報酬に特有な大脳辺縁系神経回路のサブセットが特定される可能性は残っている(Chikazoe et al., 2014)。これと一致するように、動物実験では、おいしい食べ物と習慣性薬物のような異なる感覚的報酬の間で、神経細胞の発火に微妙な違いが見られることがある（ただし、神経回路の違いの中には、報酬のエンコード自体というよりも、異なる報酬を得るために必要な動作の違いや、感覚的な付随物の違いなど、付随する交絡によるものもある）（Cameron and Carelli, 2012）。それでも、これまでのところ、さまざまな種類の報酬を媒介する神経系の間には、かなり大規模な重複があることが示唆されている。その重なりは、主観的な経験の違いから多くの人が予想したよりもはるかに広範囲に及んでいる。

神経画像研究において、快楽と特に関連していると思われるヒトの脳の部位は、眼窩前頭皮質（OFC）、特に前方中部の部分領域である（図2と3）。眼窩前頭皮質の他の内側領域、島皮質の中前方領域、前頭前皮質腹内側領域も主観的快楽評価と相関するが、これらの他の領域の多くは、快楽の生成そのものよりも、報酬値のモニタリングや予測に関与しているようである（Georgiadis and Kringelbach, 2012, Kahnt et al、 2010, Kringelbach, 2005, Kringelbach et al., 2003, O'Doherty, 2014, Schoenbaum and Roesch, 2005, Veldhuizen et al., 2010, Vuust and Kringelbach, 2010）。

図3 ヒト眼窩前頭皮質における快楽的コーディング

神経画像研究は、因果関係よりもむしろ相関的な性質を持っていること、そしてその根底にあるシグナル（fMRIで測定される血中酸素濃度依存性［BOLD］シグナルなど）の生理学的基盤は、部分的にしか理解されていないことを忘れてはならない(Winawer et al., 2013)。相関信号の解釈は複雑である。相関性のある神経画像活動には、もちろん快楽の原因メカニズムを反映しているものもあれば、原因ではなく結果としての活動もある。というのも、通常の快楽の際に活性化する多くの脳領域は、実際にはその快楽そのものを発生させるのではなく、むしろ、認知的評価、記憶、注意、快楽的出来事に関する意思決定など、それ自身の異なる機能を因果的に発生させるための段階として活性化するからである。

しかしながら、特に眼窩前頭皮質の前中部下位領域は、他のほとんどの辺縁系領域よりも主観的快楽を正確に追跡しているように見える（図3）。快楽のコード化に関する最も強力なテストは、連続的な暴露にわたって快刺激を一定に保ちながら、関連する生理学的状態などの他の入力因子を変化させることによって、その快楽的影響を変化させることである。例えば、前頭前野正中部の活動が感覚的満腹感を追跡することを示唆する証拠があり、これは、ある食品をたくさん摂取した後、その食品の味の主観的快感が、価値を下げない別の食品と比較して選択的に低下することを含む (Gottfried et al., 2003, Kringelbach et al., 2003)。刺激の快感の変化を追跡することは、可能な限り最も強い相関的証拠であり、それは活動が単なる感覚的特徴（例えば、甘さ）や他の安定した交絡をコード化していないことを示すからである。眼窩前頭皮質の同じ領域は、性的オーガズム、薬物、音楽の快感の符号化にも関与している（Georgiadis and Kringelbach, 2012, Kringelbach, 2005, Kringelbach et al.）皮質下においても、側坐核(NAc)と腹側淡蒼球(VP)の活動によって、このような選択的な快楽の変化が追跡されるという証拠が、他の動物から得られている(Krause et al., 2010, Loriaux et al., 2011, Roitman et al., 2010, Tindell et al., 2006)。

また、情動表象の側方化を示す研究もあり、ポジティブな価値とネガティブな価のコーディングにおける大脳半球の側方的な違いとして示されることが多い。最も注目すべきは、前頭前野の左半球が右半球よりもポジティブな情動により深く関与していることである（Davidson, 2004）。例えば、主観的幸福感をより高く評価する人は、右側よりも左側の前頭前野の活動が高い可能性があり、左側の皮質下線条体の活動も、右側よりも快感の評価とより密接に関連している可能性がある（Kühn and Gallinat, 2012, Lawrence et al.）しかし、他の研究では、より等しい、あるいは両側性の活動パターンが見つかっており、快感における側方化の正確な役割については、さらなる解明が必要である。

ヒトの神経画像研究の重要な注意点は、従来、快楽的な活性化と安静時のベースラインとを比較してきたことである。近年、脳は決して真に安静な状態ではなく、むしろ自発的に活動し、異なる安静状態のネットワーク間を絶えず切り替えていることが明らかになってきた(Cabral et al., 2014)。異なるネットワーク間の切り替えは脳の状態に依存するので、快感システムについて考える1つの方法は、生存を最適化するために快感サイクルの異なるポイント間の状態遷移を促進することである。いわゆるデフォルト・モード・ネットワークは、これにおいて重要な役割を果たす可能性があり、したがって、状態遷移の制御における問題は、感情障害における快感消失として現れる可能性がある（Kringelbach and Berridge, 2009）。ヒトの神経画像データの高度な計算モデリングにより、この仮説は現在、検証可能なものになりつつある(Cabral et al., 2012)。新たな取り組みとして、感情状態や精神神経疾患における新規バイオマーカーを発見する方法として、計算神経精神医学が誕生した（Deco and Kringelbach, 2014）。

脳の快楽発生装置のマッピング

脳における快感の原因生成因子をマッピングすることは、因果関係の証拠を立証するために必要な侵襲的な脳操作が必要となる可能性があり、ヒトを対象とした研究では正当な倫理的制約から除外されるため、難しい課題である。しかし、動物実験から、快刺激に対する「好ましい」反応を因果的に強める快楽的ホットスポットと、「好ましい」反応を弱めるコールドスポットのネットワークが明らかになりつつある（図2）。

まず、機能喪失と機能獲得の因果関係を区別することが有用である。機能喪失では、病変や神経機能障害によって、正常な機能に必要なメカニズムが明らかになる。機能の獲得では、神経生物学的刺激によって、より高いレベルの快楽的影響を引き起こすのに十分なメカニズムが明らかになる。快楽的機能の両方の因果関係を媒介する神経構造がある一方で、例えば、通常の快楽に必要とされずに快楽反応を高める機能獲得をもたらすことができるなど、どちらか一方のみを媒介する神経機構もある。快楽機能の向上をもたらす脳構造は、通常の快楽反応に必要な脳構造よりも広く分布している可能性があり、その脳構造は解剖学的に制限され、皮質下に重きを置いている。さらに、両者の因果関係は、上述した快楽との神経画像学的相関によって明らかにされたコード化活動よりも制限されている可能性がある。

例えるなら、人間の前頭前皮質の辺縁領域全体が、正常な快楽の原因生成には驚くほど不要であるように見える。例えば、1950年代に何千人もの患者に対して行われた前頭葉ロボトミーという外科手術は、前頭葉の大部分を切除するか切り離した（Valenstein, 1986）。しかしロボトミー患者は、脳卒中、腫瘍、あるいは怪我によって前頭前皮質を同様に大きく損傷した他のヒトの患者と同様に、（認知的判断の障害は見られるものの）見分けられる限りほとんどの快楽的感情を保持していた（Damasio, 1994, Szczepanski and Knight, 2014）。最近の劇的な報告では、さらに大規模な皮質損傷で、前頭前野眼窩皮質と腹内側皮質だけでなく、前頭島皮質と腹側前帯状皮質（さらに側頭葉後部の海馬と扁桃体）も破壊されていることが確認された、好みの社会的パートナーや恐ろしい注射器に対する正常な行動的情動反応、さらには「このような素晴らしいゲームに一緒に取り組んでいることに、強い幸福感を感じる」といった快楽的な言語的報告さえも無傷のままであった（Damasio et al. , 2013).

皮質下で正常な快楽反応が引き起こされる例としては、脳内小児も挙げられる。脳内小児は基本的に終脳前脳を欠き、大脳皮質がほとんどないにもかかわらず、社会的養護者や音楽に対して複雑な情動反応を示すことがある。例えば、Shewmonら（1999年）は、先天的に「視床より吻側の大脳組織がなく、小さな側頭葉中葉の残骸がある」（p.364）6歳の男児が、それでも「話しかけられると微笑み、遊んでもらうとくすくす笑った」というように、脳水腫児の複雑な行動的快楽反応について述べている。これらの人間との相互作用は、好きなおもちゃや音楽に対する好意的な反応よりもはるかに強く、質的にも異なっていた」（p.366）（Shewmon et al, 1999）。同様に、マーカーは、他の水脳症児が「喜びを笑顔や笑いで表現し、嫌悪を『騒ぐ』、背中を丸める、泣く（多くのグラデーションがある）ことで表現する。慣れ親しんだ大人は、この反応性を利用して、微笑みからくすくす笑い、笑い、そして子どもの側での大興奮へと、予測可能な遊びのシークエンスを構築することができる」(p.79) (Merker, 2007)。大脳皮質がなくても（あるいはほとんどなくても）人間の情動反応が起こるこのような事例は、皮質下構造が驚くほど多くの正常な快楽反応を生み出す能力があることを示しており、多くの動物実験と一致している。

快楽増進の原因となる快楽ホットスポット

しかし、快楽的な機能亢進は、いくつかの前脳構造における神経事象によって生じ、強烈な快楽反応をもたらす。動物情動神経科学の研究では最近、「好き」反応を快楽的に増強するネットワークが同定され、大脳皮質から脳幹に至るまで、脳全体のいくつかの辺縁系構造に分布する小さな快楽的ホットスポットの集合として組み込まれた。それぞれのホットスポットは、適切な薬物を微量注入して神経化学的に刺激すると、ラットの甘味によって誘発される口唇の「好き」表現を特異的に増幅することができる。ヘドニックホットスポットは、皮質下の前脳側坐核とそれに連なる側坐核、脳幹の大脳傍核で発見されており、現在では眼窩前頭皮質や島皮質を含む前頭前皮質の辺縁領域でも出現している可能性がある（Castro and Berridge, 2014; D.C. Castro et al.）

これまでにマッピングされた快楽的ホットスポットの大きさは、ラットではそれぞれ体積で約1立方ミリメートル（脳の大きさに比例するとすれば、ヒトでは1立方センチメートルに外挿できるかもしれない）。それに比べ、ホットスポットを含む各構造ははるかに大きい。例えば、側坐核全体はラットでほぼ10立方ミリメートル（mm³）を占めるが、内側殻の吻背側四分円に位置するオピオイド快楽性ホットスポットは、側坐核全体の体積のわずか10％（内側殻の体積の約30％；図1と2に示す）を占めるにすぎない（Castro and Berridge, 2014, Peciña and Berridge, 2005）。言い換えれば、知られている限り、残りの側坐核の90％近くは、muオピオイド刺激に対しても「好き」反応を増強する能力を欠いている可能性がある。

より詳細には、側坐核の内側殻の吻背側ホットスポット内では、アゴニストマイクロインジェクションによるミューオピオイド刺激は、より多くの「好き」反応に反映されるように、スクロースの快楽的影響を少なくとも2倍にすることができる（Peciña and Berridge, 2005, Smith et al.）少し意外なことに、同じ側坐核核のホットスポットでデルタ・オピオイド刺激、あるいはカッパ・オピオイド刺激も同様に、甘味の快楽的影響を増強する（Castro and Berridge, 2014）。側坐核側坐核の他の部位では、3種類のオピオイド刺激はすべて「好き」反応を増強せず、実際、内側坐核の尾側半分にあるコールドスポット部位では、「好き」反応はすべて反対に抑制される。このような局在は、快楽的な機能獲得のゲーティング機構として、坐核の吻側背側ホットスポットが実にユニークであることを示唆している。それとは別に、側坐核ホットスポットのユニークな役割は、条件付場所選好テストを用いて確認された：ミュー、カッパ、デルタの刺激はすべて、ホットスポットのマイクロインジェクションと対になった場所に対する正の選好を確立するが、側坐核内側殻の他の部位では確立しない（Castro and Berridge, 2014）。オピオイドシグナルだけでなく、アナンダミドのマイクロ注射によるエンドカンナビノイド刺激も同様に、側坐核内側殻の重複する部分領域で「好き」反応を増強する（Mahler et al.）側坐核のオピオイドホットスポットとエンドカンナビノイドホットスポットが解剖学的に重複していることから、同じホットスポット内の回路が、快感増強の神経化学的な両形態を大きく仲介している可能性がある。

側坐核ホットスポットはなぜ特別なのか？　完全な答えは今後の課題であるが、吻側背内側殻の側坐核ホットスポットは、内側殻の他の部分領域や側坐核コアとは異なる、ユニークな神経解剖学的特徴を持ち、またユニークな神経化学的特徴を持つという最近の報告から、いくつかの知見が得られている（Britt and McGehee, 2008, Kupchik and Kalivas, 2013, Thompson and Swanson, 2010, Zahm et al.）

側坐核を越えて、腹側淡蒼球は側坐核投射の主要な標的である。腹側淡蒼球には、後端に位置するホットスポットもある（Ho and Berridge, 2013, Smith and Berridge, 2005）。同様に、腹側淡蒼球ホットスポットの体積は約1mm³で、腹側淡蒼球全体の2分の1以下である。腹側淡蒼球ホットスポットでは、μオピオイドまたはオレキシンA刺激性のマイクロ注射を行うと、甘味によって誘発される「好き」反応のレベルが2倍以上になる（Ho and Berridge, 2013, Smith and Berridge, 2005）。逆に、より吻側の腹側淡蒼球には、同じような体積の快楽的コールドスポットが存在し、そこではmuオピオイド刺激が逆に甘味の「好き」を減少させる（Smith and Berridge, 2005）。最近の光遺伝学的研究でも、腹側淡蒼球ホットスポット内のニューロンを光遺伝学的に興奮（チャネルロドプシン）させることで、甘味に対する「好き」反応の数が2倍になることが示され、この快楽的機能獲得能力の確認に役立ち始めている（D.C. Castro and K.C. Berridge, 2013, Soc. Neurosci.）さらなる光遺伝学的検証は、腹側淡蒼球ホットスポットの快楽機能の貴重な独立した検証を提供するだろう。

側坐核と副腎皮質ステロイドのホットスポットをつなぐ回路はまだ解明されておらず、直接つながっていない可能性もある。しかし、2つのホットスポットは機能的に相互作用し、統合された回路を形成している。例えば、どちらか一方のホットスポットを刺激すると、もう一方のホットスポットの活性化を促すことができる。また、どちらか一方のホットスポットのオピオイド活性化を阻害すると、もう一方のホットスポットのオピオイド刺激による「好き」反応の増強が完全に妨げられるという意味で、相互の同時参加が「好き」反応の増強に必要であるようだ（Smith and Berridge, 2007, Smith et al.）

脳の上部と下部にホットスポット？

前頭前皮質において、眼窩前頭皮質と島皮質がそれぞれ独自のホットスポットを持つ可能性を示す最近の証拠がある（D.C. Castro et al.）各領域の特定の部分領域において、オピオイド刺激性またはオレキシン刺激性のいずれかのマイクロ注射が、甘味によって誘発される「好き」反応の数を増強するようであり、これは側坐核や副交感神経皮質のホットスポットと同様である。眼窩前頭皮質または島における快楽的ホットスポットの確認に成功したことは重要であり、ヒトにおける食物の主観的快楽を特に追跡する、先に述べた眼窩前頭葉中前部位に関連する可能性がある（Georgiadisら、2012、Kringelbach、2005、Kringelbach et al.、2003、Small et al.、2001、Veldhuizen et al.、2010）。

最後に脳幹では、背側橋の傍腕神経核付近の後脳部位も快楽的な機能獲得に寄与できるようである (Söderpalm and Berridge, 2000)。快楽のための脳幹のメカニズムは、脳幹を単なる反射と見る人にとっては、前脳のホットスポットよりも驚くべきものに見えるかもしれないが、脳橋の傍腕神経核は、味覚、疼痛、および体からの多くの内臓感覚に寄与しており、動機づけ(Wu et al., 2012) や人間の感情 (特に体性マーカー仮説に関連する) においても重要な役割を果たすことが示唆されている (Damasio, 2010) 。さらに、快楽回路への脳幹の貢献は、脳組織の階層的な見方と非常に一致しており、ヘドニック機能が脳の複数のレベルで繰り返し表現されることを示唆している。

ホットスポットサイトと神経化学的刺激の相互作用

ホットスポットは、その特定の解剖学的部位と、特定の神経化学的状態または刺激様式との相互作用を通じて、快楽的な増強を生み出す。どちらが欠けても、「好き」という感情を高めるには十分ではない。例えば、吻側背内側殻の側坐核ホットスポットでは、ミューオピオイド、デルタオピオイド、カッパオピオイド作動薬の微小注入はすべて、ショ糖味覚によって誘発される「好き」反応を倍増させ、重なるホットスポットでのエンドカンナビノイド刺激も同様である（Castro and Berridge, 2014, Mahler et al.）しかし、同じ側坐核のホットスポットでは、ドーパミン刺激もグルタミン酸α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸受容体（AMPA）遮断も、どちらもオピオイド刺激と同じくらい効果的に「食べたい」を上昇させるにもかかわらず、スクロースに対する快楽的「好き」をまったく変化させない（Faure et al.）言い換えれば、側坐核のホットスポットでは、特定の神経化学的モードが、甘いものに対する「好き」が増強されるかどうかを決定し、「食べたい」を制御している。神経化学的モードは明らかに解剖学的部位と同じくらい重要である。しかし、側坐核のホットスポット以外の部位では、ミューオピオイドやエンドカンナビノイドを刺激しても、「好き」という気持ちをまったく高めることができない（(Castro and Berridge, 2014, Mahler et al., 2007, Peciña and Berridge, 2005)。

実際、後部の側坐核部位でのミュー刺激が報酬を得るためのキュートリガーの「欲求」を増強し、前部のホットスポットと同じ量を食べるように「欲求」を刺激するにもかかわらず、貝殻の後部の快楽のコールドスポットでのミュー、デルタ、またはカッパのオピオイド作動薬の側坐核マイクロインジェクションは、すべて反対に、甘味によって誘発される「好み」反応を通常の半分のレベルに抑制する (Castro and Berridge, 2014,Peciñaand Berridge, 2013) 。したがって、解剖学的部位はこれらの神経化学的モードの快楽的有効性のゲートとなる。明らかに、快楽の影響を決定するのは、ホットスポット部位と神経化学的刺激の様式との相互作用である。

## 腹側淡蒼球のホットスポット：通常の「好き」を高めるのに十分であり、必要である

前頭前皮質と側坐核には、快楽的影響の原因に関して、興味深い奇妙な点がある。両者とも、強い「好き」に対して快楽的機能の獲得を引き起こすホットスポットを持つが、損傷すると快楽的機能の喪失を引き起こさない：正の「好き」反応を減少させることも、負の「嫌悪」反応を増加させることもない。対照的に、腹側淡蒼球後部の快楽ホットスポットは、機能獲得の因果関係と、正常なベースラインレベルの「好き」の必要性とを兼ね備えている。その必要性は、腹側淡蒼球後部の病変後、甘味に対する正の「好き」が失われ、代わりに強烈な「負の嫌悪」反応（スクロースによって誘発されるゲップや頭の揺れなど）が起こることで明らかになる（Cromwell and Berridge, 1993, Ho and Berridge, 2014）。要するに、後部視床下部のホットスポットは、少なくとも味覚の快楽に関しては、損傷後の快楽機能の喪失において、他のどの既知の脳部位よりも極めて重要であるようだ。かつて強烈な食物嫌悪を引き起こすと考えられていた古典的な視床下部外側病変（Teitelbaum and Epstein, 1962）でさえも、実際には後部副腎皮質刺激ホルモン（腹側淡蒼球）を追加的に損傷することによってのみそうなった可能性がある (Ho and Berridge, 2014, Smith et al., 2010).

病変以外にも、腹側淡蒼球後部のホットスポットにおける一時的な薬理学的不活性化も、強い「嫌悪感」を引き起こす (Ho and Berridge, 2014, Shimura et al., 2006)。それに比べて側坐核では、一時的な不活性化（病変ではなく、回路の代償が起こる前に快楽的インパクトを損なうような作用が必要であることを示唆している）だけで、しかも後側坐核のコールドスポット（吻側背側ホットスポットではない）だけで、強い「嫌悪感」が引き起こされる（Ho and Berridge, 2014）。腹側淡蒼球と側坐核のこの違いは、側坐核が快楽的な機能獲得と機能喪失を内側殻の異なる解剖学的部位に分離しているのに対し、腹側淡蒼球ホットスポットは快楽的な因果関係の両方の形態を一緒にしていることを示唆している（Ho and Berridge, 2014）。従って、腹側淡蒼球ホットスポットは快楽的機能喪失の脳部位の中でもユニークであると思われる。

このような腹側淡蒼球の破壊に続く過剰な嫌悪感は、残存する前脳の間脳における否定的価値回路の抑制が解除されることによって生じる放出現象とみなすことができる（Ho and Berridge, 2014）。同様の強烈な「嫌悪感」や他の嫌悪感情は、副腎皮質刺激ホルモン（腹側淡蒼球）だけでなく他の終脳前脳構造も含む終脳全体の大規模な切除によっても生じるが、終脳の視床下部と視床は無傷のままである（Bard、 1928, Grill and Norgren, 1978b）、一方、陽性反応性は、中脳除脳（側坐核、副腎皮質刺激ホルモン、視床下部を含むすべての前脳回路を除去する）のような下位の脳の切断では免れる（Grill and Norgren, 1978b）。脱抑制の解釈は、快と不快が脳内でどのように組織化されているかについての階層的な見解にも合致する（Jackson, 1958）。

欲望から恐怖へ：側坐核における感情的キーボード

前側坐核のオピオイド快感ホットスポットと後側坐核の抑制性コールドスポットは、より広範な解剖学的側坐核パターンに当てはまり、「好き」や「嫌悪」以外の情動を生み出す、殻内の前後価数編成の中にある。この側坐核パターンは、内側殻の吻側尾側に配置された感情キーボードに似ており、快楽的なインパクトだけでなく、強烈な欲求や恐怖さえも生み出すことができる（Reynolds and Berridge, 2001, Richard and Berridge, 2011）（図4）。鍵盤パターンは内側殻の前端から後端にかけて配置されている。その前端では、γ-アミノ酪酸（GABA）アゴニスト（muscimol）またはグルタミン酸AMPAアンタゴニスト（DNQX）の微小注射などの局所的な神経事象に反応して、主にポジティブな価値の動機づけを生じる、 (Stratford and Kelley, 1997, Stratford and Wirtshafter, 2012, Wirtshafter et al., 2012)、マイクロインジェクションと対になった場所に対する条件付選好を誘発し、（GABAマイクロインジェクションの場合）甘い味に対する「好き」反応を増加させることさえある（Reynolds and Berridge, 2002）。しかし、マイクロ注射部位が側坐核の尾側へ移動するにつれて、食欲行動は減少する。その代わりに、ネガティブな「恐怖」行動がますます強くなり、（GABAの場合）甘い味も嫌いになる(Faure et al., 2010, Ho and Berridge, 2014, Reynolds and Berridge, 2002, Richard et al., 2013b)。

図4　欲望や恐怖に対する側坐核の感情キーボード

もちろん、扁桃体から視床下部、副鼻腔、脳幹に至るまで、他のいくつかの脳構造も、恐怖、痛み、嫌悪を含む様々な回避的情動反応を媒介することが知られている(Baliki et al., 2010, LeDoux, 2012, von dem Hagen et al., 2009)。扁桃体は、足ショックを予測するパブロフの手がかりに対して固まるなど、脅威に対する受動的反応の恐怖関連学習に特に重要である (LeDoux, 2012, Maren et al., 2013)。その代わりに、側坐核後部はより能動的な一連の恐怖対処反応を産生する(Faure et al., 2010, Reynolds and Berridge, 2002, Richard et al., 2013b)。例えば、普段は飼いならされているラットが、人間の手に近づいたり触られたりすると、苦痛の声をあげたり、必死に逃げたりする。あるいは、マイクロインジェクションの後、ラットを一匹にしておくと、ネズミが自然の脅威から身を守るために野生で通常用いる「恐怖」反捕食反応を自発的にしばしば発する（例えば、ガラガラヘビに対する防御的埋没）(Coss and Owings, 1978)。このような防御反応は通常、ケージの透明な角が光っていたり、透明な壁の向こうに実験者が見えたりするなど、影響を受けたラットが潜在的な脅威と認識する可能性のある刺激に向けられる(Coss and Owings, 1978, Reynolds and Berridge, 2002)。

側坐核の複数の解剖学的モジュール

側坐核シェルに含まれる異なる原子価を持つ吻側尾骨lキーの数を推定することは困難であり、実際にはキーボードをタップするために使用されるマイクロインジェクションのサイズによってある程度任意に定義される。しかし、おそらくそれは単なる正と負の原子価に対応する2つ以上のキーを含んでいる:2つのキーは2つの出力しか生成しないが、側坐核シェルは正確なサイトに応じて段階的に変化する多くの異なるインクリメンタル出力を生成する。音楽の鍵盤が多くの異なる音を生み出すのと同様に、ロストロカウダル情動の鍵盤は、複数の異なる量の食欲と恐怖の行動を生み出す。たとえば、サイトが前後に移動すると、激しい行動は次第に食欲を減退させ、次第に恐怖を感じるようになるため、ピアノのキーボードに沿って手を動かすと、ピッチが徐々に変化するさまざまな音の混合が生成されるように、さまざまな比率の混合が生成される。

しかし、ここで因果関係についての注意が必要かもしれない。食欲のメカニズムが側坐核の前側半分に最も密に存在するというのは、食欲行動を通常抑制する神経メカニズムが前側半分に最も密に存在し、激しい食欲行動を引き起こす吻側へのマイクロインジェクションによって、その神経メカニズム自体が抑制されなければならないということかもしれない。この抑制解除の解釈は、激しい行動を引き起こすGABAA作動薬やグルタミン酸拮抗薬の微小注射が抑制的な性質を持つために生じる。薬物マイクロ注射は、側坐核ニューロンを過分極させるか（すなわち、ムシモールはGABA受容体を刺激する）、少なくとも側坐核ニューロンの興奮性脱分極をブロックする（すなわち、DNQXはグルタミン酸AMPA受容体をブロックする）。

どちらの薬物も、内側殻に微小注射すると、激しい食欲-恐怖行動という同様の動機づけキーボードパターンを生じ、GABAアゴニストは「好き-嫌い」効果という対応する快楽的キーボードを追加する（Faure et al.、2010、Richard and Berridge、2011）。抑制解除の解釈では、GABAを主に放出する側坐核投射ニューロンの活動が低下することで、標的構造（例えば、視床下部、腹側被蓋）の受容ニューロンが相対的に興奮する(Carlezon and Thomas, 2009, Meredith et al., 2008, Roitman et al., 2005)。標的興奮は、強烈な動機を生み出す最終的な能動的メカニズムである可能性がある。側坐核シェルの特定の吻側尾側部位からの出力投射は、標的構造において互いに部分的に分離しているように見え(Thompson and Swanson, 2010, Zahm et al., 2013)、側坐核の局所的興奮が意欲的な行動も生み出すことを示唆する反対証拠もあるが(Britt et al., 2012, Taha and Fields, 2005)、少なくともこの抑制解除仮説は、「欲望」対「恐怖」の側坐核キーボード産生を含む、意欲における側坐核の多くの特徴(Carlezon and Thomas, 2009)を説明できる可能性がある。

アフェクティブ・キーボードの再調整

驚くべきことに、側坐核キーボードによって生成される欲求と恐怖の動機づけの価は、必ずしも解剖学的位置によって固定されるわけではなく、環境の価のある雰囲気などの情動的要因によって、多くの部位で心理的に強力に再調整されうる（図4）。少なくとも、グルタミン酸関連のDNQX勾配は、単に側坐核の興奮をブロックするだけで、劇的な心理的再同調が起こる（Reynolds and Berridge, 2008, Richard and Berridge, 2011）。それに比べ、GABAに関連するMuscimol勾配は、おそらくより強い神経細胞の側坐核過分極を伴うため、リチューニングに対してより抵抗性がある(Richard et al., 2013b）。リチューニングは、ある部位で発生した価を、欲求から恐怖へ、あるいは恐怖から欲求へと完全に逆転させることができる。例えば、ストレスの多い明るく大きな環境では、尾側殻の恐怖生成領域が拡大し、吻側殻に侵入すると同時に、欲望生成領域は内側殻の吻側先端部のみに縮小する（Reynolds and Berridge, 2008, Richard and Berridge, 2011）。逆に、（ラットが好む）静かな家庭のような環境では、坐核キーボードは吻側の欲求生成域を殻の尾側半分に拡大し、恐怖生成域を尾側の先端だけに縮小させる。このようなリマッピングは、実際に殻の多くの中間部位を反転させ、異なる環境において正反対の動機を放出させる。

推測ではあるが、ヒトの病的な状態によっては、坐核の価電子発生因子がより永続的にリチューニングされる可能性がある。例えば、心的外傷後ストレス障害では、ストレスの多い環境と同じように、側坐核の生成を恐怖の方向に持続的に再同調させる可能性がある。逆に、ヒトの嗜癖や中脳辺縁系の感作は、側坐核を食欲的な方向に再チューニングし、嗜癖的な報酬に対する欲求を増強させるかもしれない。これらの可能性は、今後の研究によって探求されるであろう。

ラットのグルタミン酸作動性キーボードの場合、心理的再同調の神経生物学的メカニズムは、側坐核微小領域内の神経化学的活性化の局所的な神経生物学的様式を再配線するようである。例えば、側坐核 AMPA遮断による「恐怖」行動の発生には、局所マイクロインジェクション部位内のD1受容体とD2受容体の内因性ドーパミン活性が同時に必要である。防衛的動機づけは、誘発するDNQXマイクロインジェクションにいずれかのドーパミン受容体に対するアンタゴニストを加えることで阻止できる(Faure et al., 2008, Richard and Berridge, 2011)。対照的に、同じ側坐核部位であっても、食欲の発生にはD2活性ではなくD1活性のみが必要である（Richard and Berridge, 2011）。このパターンは、この欲求-恐怖の生成において、側坐核の直接的および間接的な出力経路が異なる役割を担っている可能性を示唆している。ドパミンD1受容体は、腹側被蓋への直接投射を含む「直接」出力経路に属する側坐核ニューロン上に存在するのに対して、D2受容体は、ほとんどが副腎皮質ステントと視床下部のみに投射する「間接」出力経路に属するニューロン上に存在する（Humphries and Prescott, 2010）。したがって、激しい「恐怖」反応を引き起こすためには、どちらの経路も同じように重要である可能性があるが、ポジティブな「欲求」の生成は直接経路が支配的である可能性がある（Richard and Berridge, 2011）。もしそうであれば、食欲動機づけでは側坐核D1直接経路が優位であるという他の研究者の示唆と一致することになる(Xiu et al., 2014)。

最後に、側坐核のキーボード同調は、前頭前野辺縁皮質からの皮質辺縁系トップダウン入力によって制御されている（Richard and Berridge, 2013）。例えば、ヒトの前帯状皮質（領域25）に相同な前頭前野内側部である辺縁下皮質の局所的な皮質興奮を高めると、価に関係なく、側坐核への同時マイクロ注射によって別の方法で生じる動機づけの強度が広く抑制された（Richard and Berridge, 2013）。それに比べて、眼窩前頭皮質の興奮は、少なくとも、そうでなければネガティブな「恐怖」反応を引き起こす側坐核の尾側領域に、食べることを生み出す食欲ゾーンを拡大するという意味で、ポジティブな欲求方向に価を傾けた（Richard and Berridge, 2013）。このように、皮質辺縁系の調節は、側坐核回路によって生み出される動機づけの強度と価の両方を調整する。

偽の候補を刈り込む：中脳辺縁系 ドパミンと「快楽電極」？

主観的な快感や客観的な快楽反応を引き起こす脳のメカニズムを特定するだけでなく、感情神経科学の進歩は、快楽の初期の約束を果たすことができなかった過去の快楽発生器の候補を取り除くことによっても助けられる。我々の見解では、過去数十年の教科書に掲載されている快楽メカニズムの最も有名な脳の候補のうちの2つは、最終的に、快楽の主張を維持するために必要な十分な証拠が不足していることが判明している: (1) 多くの報酬関連の刺激によって活性化される中脳辺縁系ドーパミン系、および (2) 行動の自己管理(つまり、動物や人がボタンを押すなどして電極を刺激するために進んで働いた)をサポートする脳深部刺激のための最もいわゆる快楽電極。次に議論するように、ドーパミンもほとんどの快楽電極も、結局のところ快楽反応や快楽を実際に引き起こしたのではなく、より具体的にはインセンティブの顕著性のような報酬の動機付けの要素を増加させ、「好き」や真の快楽的な影響を引き起こすことなく、「欲しい」を生み出すという見解である。

中脳辺縁系 ドパミンと（アン）ヘドニア仮説

中脳辺縁系ドーパミン系は、過去半世紀において、脳内快楽発生装置の候補として最も有名な神経化学物質であった。中脳辺縁系には、中脳の腹側被蓋野（VTA）またはその近傍に由来するドーパミンニューロンがあり、主に側坐核や腹側線条体、さらには扁桃体、前頭前皮質、新線条体へと上昇している。中脳辺縁系ドーパミン系が報酬に重要な役割を果たしていることは明らかであるが、その役割はかつて考えられていたほど快楽的なものではないかもしれない。

ドーパミンが快楽のメカニズムであるという考えは、「ドーパミン・ヘドニア」または「ドーパミン・プレジャー」仮説として知られており、もともとはRoy Wiseによって提唱されたものである。逆に、「ドーパミン快楽仮説」は、ドーパミン神経伝達の減少が快楽の喪失を引き起こすと仮定した。この逆仮説は「ドーパミン快感消失仮説」として知られている(Ettenberg and McFarland, 2003, Hnasko et al., 2006, Smith, 1995, Wise and Colle, 1984, Wise et al., 1978)。

しかし今日、報酬におけるドーパミンを研究する神経科学者の中で、ドーパミンが快楽を引き起こすと活字で断言する者は比較的少ない。当初の支持者でさえ、もはやそれほど熱心ではない。例えば、1990年代半ばまでに、Wiseはドーパミン・ヘドニア仮説を撤回した。彼は、「私はもはや、快感の量が脳内に浮遊するドーパミンの量に比例するとは思わない」（p.35）と言い（Wickelgren, 1997）、さらに最近では、「快感はドーパミン上昇の必要な相関関係ではない」（p.179）と結論づけている（Wise, 2008）。

ドーパミンの快楽仮説が支持されなくなったのは、過去20年間に生じたいくつかの問題に起因している。最初の問題は、特に快楽の喪失を仮定した快感消失仮説にあてはまるものであった。ドーパミンの喪失が必ずしも快感を減少させるわけではないという証拠が現れ始めたのである。例えば、ラットでは、広範な6-ヒドロキシドーパミン神経毒病変によって、黒質線条体および中脳辺縁系ドーパミンニューロンをほぼ完全に破壊し、正常レベルの約1%まで低下させても、甘味に対する口腔の「好き」反応は完全に無傷のまま損なわれないことが判明した（Berridge and Robinson, 1998）。ヒトの主観的快楽の評価についても同様で、疾患によりドーパミンが広範囲に枯渇したパーキンソン病患者は、甘味の感覚的快楽に対して、依然として正常な快楽的評価を与えている(Meyers et al., 2010, Sienkiewicz-Jarosz et al., 2013)。また、薬物（例えばコカイン）の快楽に関するヒトの主観的評価は、ドーパミン系の薬理学的破壊によって低下することはない。たとえドーパミン抑制によって快楽の評価が低下したとしてもである(Brauer and De Wit, 1997, Leyton et al., 2007)。

うつ病や統合失調症など、他のタイプの臨床的「快感消失」が、本当に快感の欠如というレッテルにふさわしいかどうかについては、最近、関連する疑問が生じている。詳しく調べてみると、これらの患者の多くは、パーキンソン病患者以上に快感消失ではない可能性が示唆されている。少なくとも、感覚的快感は事実上そのまま持続している可能性がある(Barch et al., 2014, Dowd and Barch, 2010, Sienkiewicz-Jarosz et al., 2005, Treadway and Zald, 2011)。このため、無気力症を「avolition」と再解釈するケースや、より具体的な動機づけの障害とするケースもある。

ドーパミンの上昇は、"好き "を高めずに "欲しい "を高めるのか？

逆に、ドーパミンの刺激が快感を引き起こすとは限らない。側坐核のドーパミンの増加は、同じ報酬(例えば、高ドーパミン作動性変異マウスの高いランウェイパフォーマンス;ショ糖報酬を得るためのキュートリガー努力の高いピーク、報酬消費の増加、キュートリガー「欲求」をコード化する側坐核-腹側淡蒼球回路における神経発火の高いピーク)を得るための動機的な「欲求」を増加させるにもかかわらず、甘味に対する「好き」を高めることができない (Peciñaand Berridge, 2013,Peciñaet al., 2003, Smith et al., 2011, Wyvell and Berridge, 2000) 。ヒトでは、L-3, 4-ジヒドロキシフェニルアラニン (L-DOPA) によって誘発される脳内ドーパミン濃度の急上昇は、主観的な快感の評価を上昇させない(Liggins et al., 2012) 。依存性薬物(例:アンフェタミン)によって誘発された場合でもドーパミン側坐核の強度は急上昇し、主観的な嗜好の評価との相関はかなり低いが、欲求の評価との相関ははるかに高い(Evans et al., 2006, Leyton et al, 2002) 。ドーパミン刺激によって誘発される(O’Sullivan et al., 2009) 「好き嫌い」の例は、高用量のドーパミン作動薬、特に直接D 2/D 3受容体作動薬で治療されたパーキンソン病患者に誘発される強迫的動機からも生じる。その強烈な動機は、ギャンブルから、ショッピング、ポルノ、インターネット、趣味、中毒性のあるドラッグ、嗜癖性のある方法での過剰な薬物摂取(Callesen et al., 2013, Friedman and Chang, 2013, Ondo and Lai, 2008, Politis et al., 2013)まで多岐にわたる。しかし、これらの症例は通常、強い快感を報告しない。

嗜癖神経科学の今後の重要な目標は、強烈な動機づけがどのようにして特定の対象に焦点を絞るようになるかを理解することである。嗜癖の一因は、強い「欲求」を生み出すドーパミン系の感作や過反応によって生じる過剰なインセンティブ・サリエンスにあることが示唆されている（Robinson and Berridge, 1993）。しかし、なぜ1つの標的が他のすべての標的よりも「欲しく」なるのかは、完全には説明されていない。嗜癖患者やアゴニスト刺激を受けた患者では、インセンティブサリエンスのドーパミン刺激の繰り返しが、嗜癖薬の服用や特定の強迫観念など、個々に異なる特定の欲求に帰着するようになる。パブロフ的報酬状況において、報酬の手がかりのいくつかは、個人間で異なる方法で、強力な動機づけの磁石として他のものよりも「欲しがる」ようになる(Robinson et al., 2014b, Saunders and Robinson, 2013)。強烈な動機づけの顕著性に対するこの狭い方向の焦点の制御には、扁桃体関連回路を含む学習関連構造とのドーパミン系の相互作用が関与している可能性がある（DiFeliceantonio and Berridge, 2012, Koob and Volkow, 2010, Mahler and Berridge, 2012, Robinson et al.）しかし、嗜癖において何が最も「欲しく」なるのかを、これらの神経メカニズムがどのように制御しているのかを明らかにするには、まだ多くのことが必要である。

コカインのパズルを解く？

もうひとつの謎は、もしドーパミンが感覚的快楽を引き起こさないのであれば、なぜコカインやメタンフェタミンといったドーパミンを促進する薬物が快感をもたらすのかということだ。心理学的にも神経生物学的にも、いくつかの答えが考えられる。心理学的な説明としては、コカインやアンフェタミン系薬物の多幸感の少なくとも一部は、報酬の「欲望」要素に由来するということが考えられる。つまり、高いインセンティブ・サリエンスは、（高い快楽的インパクトとともに）報酬経験を構築するために使われる1つの要素にすぎない。しかし、それ自体では、ドーパミン刺激によって誘発されるインセンティブ・サリエンスの上昇は、ある程度まで快楽そのものと誤解される可能性がある。薬物によるインセンティブ・サリエンスの増強は、世界の他の人々や出来事、行動をより魅力的に見せ、それらとの関わりを強力に可能にする可能性がある。このように考えると、主観的報酬体験は、他の多くの情動と同様に、動機づけと認知的評価の要素から部分的に合成されているのかもしれない(Barrett et al., 2007)。この誤った評価による説明は、以下に述べる電極自己刺激のケースにも当てはまるかもしれない。

コカインが快感をもたらす理由についての神経学的説明は、コカインやアンフェタミンが、ドーパミンの放出を直接的に高めるだけでなく、内因性オピオイドや関連する神経生物学的快感メカニズムを二次的に刺激するということであろう。このような二次的な機序は、「好き」という反応や主観的な快感をより直接的に引き起こす可能性がある。例えば、ドーパミンを刺激する薬物は、側坐核において内因性オピオイドおよびGABAシグナルの上昇を促す(Colasanti et al., 2012, Soderman and Unterwald, 2009, Tritsch et al., 2012)。側坐核の快楽ホットスポットのような部位で内因性オピオイドの放出が高まると、上述のように「好き」という感情が増幅され、より純粋に快楽を感じることができる。同様に、側坐核の遠位吻側ストリップにおけるGABAシグナルも、真の「好き」を増強する可能性がある(Tritsch et al., 2012)。

しかし、快楽作用は時間の経過とともに変化する可能性がある。薬物が繰り返し服用されるにつれて、影響を受けやすい個体では結果的に中脳辺縁系ドーパミン作動性感作が起こり、「欲しい」が増幅される可能性がある（Leyton and Vezina, 2013, Lodge and Grace, 2012, Wolf and Ferrario, 2010）。たとえオピオイド快楽メカニズムが継続的な薬物刺激によって抑制され、「好き」耐性が生じたとしてもである。嗜癖は、手がかりをきっかけに薬物を再び服用したいという「欲求」を選択的に増大させることによって生じ、薬物の快感が低下しても動機づけを強力に引き起こす（Robinson and Berridge, 1993）。

ドーパミンと報酬学習？

主要な代替仮説は、ドーパミンが予測誤差や時間差計算を介して学習信号として働き、報酬(Schultz et al., 1997) についての学習を引き起こすというものである。実際には、報酬学習の中辺縁系コーディングとインセンティブ動機付けを区別することは困難なことが多い。なぜなら、ほとんどの研究は刺激の動機付けの状態を変化させるために純粋にインクリメンタル学習に依存しているからである:学習された予測値とインセンティブ値はしたがって共変動する傾向がある。さらに、多くのドーパミン追跡実験に存在する潜在的な実験的交絡は、動機づけの生理学的状態制御が研究のすべての段階で狭い一定範囲に固定されることが多いことである(例えば、電気生理学的研究では、サルは常に軽度の喉の渇きを保っている;人々は常に穏やかな満腹感でテストされた)。一定の状態をクランプすると、連想的予測がキューの動機付けの値の唯一の決定要因となる。その理由は、生理学的状態の変化によるインセンティブの顕著性の動的な変調が排除されているからである。これは、実生活でしばしば起こり、学習と動機づけの値を実験的に分離することを可能にするものである(Berridge, 2012, Dayan and Berridge, 2014, Robinson and Berridge, 2013) 。この交絡は、手がかりとなる動機づけの値を追跡する脳の活動が、純粋な報酬学習を追跡する代わりに現れるという意味で、「尺度の上の親指」を置く。対照的に、関連する生理学的状態の変動を可能にする研究では、多くの場合、キューの動機づけの価値やドーパミン関連活動(Cone et al., 2014, Medic et al., 2014, Robinson and Berridge, 2013, Smith et al., 2011)に結果的な変動が見られる。ゆらぎを取り入れた将来の研究では、中脳辺縁系ドパミンシステムが学習された予測値よりも忠実に動機づけの値を追跡しているかどうかを評価することができるかもしれない。

※インクリメンタル学習：知識を少しずつ、小さなステップで処理すること

ドーパミン学習仮説に対するさらなる困難は、ドーパミンが特定のタイプの報酬学習に実際に必要かどうかを疑問視する証拠や、逆に、ドーパミンの刺激が新しい記憶を確立するための因果的なティーチングシグナルとして確実に作用しないという証拠から生じる(Berridge and Robinson, 1998, Eisenegger et al., 2014, Flagel et al., 2011, Robinson et al., 2005, Saunders and Robinson, 2012, Shiner et al., 2012, Smittenaar et al., 2012)。これらの問題は他の場所でも議論されており、間違いなく今後さらに議論され、おそらく最終的には報酬学習におけるドーパミンについてより明確なコンセンサスが得られるだろう（Berridge, 2012, Berridge and O'Doherty, 2014, Collins and Frank, 2014, Schultz, 2013）。

快感電極、快感発生器？

脳における快楽メカニズムの探求は、1950年代にJames OldsとPeter Milnerが発見した、Oldsがすぐに「脳内快楽中枢pleasure centers in the brain」（Olds, 1956, Olds and Milner, 1954）と名付けたものから始まったと言える。それらは、ラットが活性化あるいは自己刺激するために働く電極部位であった。自己刺激部位は通常、側視床下部(LH)または中脳辺縁系経路に沿った他の部位であり、そこでは電極によって側坐核ドーパミン放出の急上昇を引き起こすことができる(Gallistel, 2006, Hernandez et al., 2008)。脳刺激による報酬は非常に強力な現象であり、「空腹のラットは、電気的に自分自身を刺激する快感を優先して、入手可能な食物をしばしば無視した」（115-116頁）（Olds, 1956）。

しかし、Olds自身は後に、彼のキャリアの最後の出版物において、実際の快楽が生み出されたかどうかという疑問を再検討している。快楽という言葉が暗示するような共通分母の兆候はあったのだろうか？いずれにせよ、正の強化の共通項があるかどうかという疑問は......未解決である。それはさらなる研究に値する」（p.30）（Olds, 1977）。したがって、彼の最終結論は、真の快楽や「好き」が自己刺激電極によって生じるかどうかという問題全体を未解決のままにしているように見えた。

私たちは、快楽電極に関する文献を再検討し、ほとんどの電極が実際に快楽を生み出しているのかどうか疑問に思うようになった。すなわち、報酬を与えるLH電極刺激は、感覚的報酬を追求し消費したいという「欲求」を選択的に増幅する傾向があるが、実際には同じ報酬の「好意」や快楽的影響を増強することはないということである。この発見は、私たちの一人がElliot Valensteinと行ったLH電極の動機づけ対快楽特性に関する研究から生まれた（Berridge and Valenstein, 1991）。当時、LH電極が自己刺激されるだけでなく、食べ物を食べるような自然な報酬に向けられた強い自発的動機づけを誘発する理由の説明仮説は、刺激が本質的に食べ物や他の報酬をより美味しくするというものであった(Hoebel, 1988)。しかし、BerridgeとValensteinは、そのような美味しい食べ物仮説に反して、LH刺激はラットに通常の4倍以上の量を「食べたい」と思わせたにもかかわらず、甘味に対する「好き」反応を高めることができなかったことを発見した(Berridge and Valenstein, 1991)。逆に、どちらかと言えば、LH電極は刺激中、甘味をより「好き」にするのではなく、むしろより不味くした(例えば、純粋なショ糖を味わっている時に苦味に典型的なゲップや頭の揺れを誘発した)。

それでも、もちろん、外的快楽刺激に対する効果の欠如にかかわらず、電極自体が内的快楽状態を発生させたかもしれない。結局のところ、それが快楽電極の本来の主張なのである。快楽電極がその名にふさわしいものであったかどうかについてよりよい答えを得るために、われわれは、自己刺激のために脳深部に電極を埋め込んだヒト患者に関する文献を再検討した。最初は、1950年代から1960年代にかけて、うつ病や統合失調症、その他の精神疾患で施設に収容されている間に電極を埋め込まれた患者である。例えば、精神科医のRobert Heathは、電極を貪欲に自己刺激し、中隔、視床下部前部、側坐核、副腎皮質、腹内側新線条体、錐体皮質、腹内側新皮質(図5)を含む「中隔領域」内の前脳深部を活性化する患者を報告した(Heath, 1972, Heath, 1996)。Heathの患者にはしばしば、自分で電極刺激をコントロールできる起動ボタン付きの自己刺激ボックスが与えられた。典型的には、彼らは熱心に電極を自己刺激し、その結果、快楽電極を主張した(ただし、その主張は通常、患者自身による快楽宣言の引用ではなく、実験者による第三者的記述の形式であった)。うつ病と自殺願望、薬物乱用、性的指向を変える目的(現在では非倫理的と認識されている目的。電極部位は図5に描かれている)のために、中隔/扁桃領域に刺激電極を埋め込んだ若い男性である(Heath, 1972)。Heath は、B-19の電極が「快感、覚醒、暖かさ（好意）を引き起こし、性的興奮の感情を持ち、自慰行為への強迫観念を述べた」(p. 6)と報告している(Heath, 1972)。しかし、よく調べてみると、ヒースの主張にもかかわらず、B-19の電極が本当に強い快感を引き起こしたかどうかは、それほど明らかではない。B-19は、その刺激そのものが快感であったと実際に引用されたことはない。また、電極が刺激されたときに、快楽の行動的徴候を示したり、「ああ、気持ちいい！」などと叫んだりしたとも言われていない。確かに電極刺激はセックスの代わりにはならなかった。その代わりに彼がしたことは、もっとセックスをしたいと思わせることであった。それは、彼がより刺激を欲しがり、熱心にボタンを押すようになったのと同じである。

図5 偽の快感電極？

見せかけの報酬としてのインセンティブ・サリエンス

冒頭で述べたように、報酬には通常、「好き」、「欲しい」、学習の要素が含まれている。脳深部刺激や神経薬理学的ドーパミン活性化は、この自然なコンステレーションを解離させ、3つの要素のうち1つか2つだけに関与しているように見える。私たちは、両者がむしろ、動機づけの顕著性あるいは「欲しい」という成分を特異的に活性化し、それが連合学習と正常に相互作用することで、強烈な動機づけを生み出し、それを目標に集中させるが、報酬の快楽あるいは「好き」という成分は活性化しないことを示唆している。外部の観察者にとっては、そしておそらく時には経験者にとっても、「欲しい」は熱烈な期待を伴う肯定的な報酬として評価されるかもしれない。そのような人は、報酬の構成要素間の見慣れない切り離しに混乱し、何が起こっているのか認識できない可能性がある。しかし、解離された「欲しい」は、真の「好き」の要素を欠いた、偽の快楽や偽の報酬にすぎない。この仮説は、脳刺激時の快感についてのより高度な研究により、検証される可能性がある。

この解釈が正しいとすれば、解離された「欲しい」という快楽的価値観は、ポジティブな動機づけから、不安、欲求不満、恐怖といったネガティブな価値観へと容易に反転しうるということは注目に値する。体験の快楽的価値を逆転させても、その動機づけの力が失われるとは限らない。動機づけが苦痛になりうるという考えは新しいものではない。結局のところ、"tantalize "という言葉は、ギリシャ神話のゼウスの息子であるタンタロスの拷問に由来している。タンタロスは、彼の欠点のために、手の届かないところにあるおいしい食べ物や飲み物で永遠に誘惑されることを宣告された。

言い換えれば、中脳辺縁系の動機づけは快楽的価値において可塑的でありうる。動機づけの顕著性は決して中立ではないが、その価値は固定的ではない。インセンティブ・サリエンスは、その刺激や表象を強く「欲しい」と思わせ、注意を引く。恐怖のサリエンスは、知覚を潜在的な脅威として認識させ、同様に注意を引く。しかし、経験全体の快楽価は曖昧である。刺激的な感覚は、タンタラスのように熱烈な期待として起こることもあれば、否定的な欲求不満として起こることもある。また、ジェットコースターやホラー映画のように、恐怖の感覚を伴う全体的な快楽体験がポジティブに反転する場合もある。最後に、「欲しい」と「恐怖」を切り替える側坐核ラットや、躁的な買い物から猜疑心に切り替える視床下電極女性、多幸的な渇望からコカイン誘発精神病のパラノイアに切り替える嗜癖者のように、中脳辺縁系動機づけサリエンスそのものの価は可塑的でありうる。

結論実り多い快感の情動神経科学の構築

快楽の情動神経科学に対する我々のアプローチは、ヒトと動物実験からの視点を組み合わせ、主観的な感情と客観的な快楽反応の両方を認識し、脳回路と情動プロセスの間のマッピングをより正確に行うことを目的としている。私たちはまず、私たちのアプローチが有用な新しい洞察を生み出すかどうかという基準に対して、その科学的妥当性を検証することを提案した。多くの多様な快楽が重複する脳基質を共有しているという新たな認識、眼窩前頭皮質におけるヒトの快楽を符号化するためのより良い神経画像マップ、同じ報酬に対する「好き」と「欲しい」を生成するためのホットスポットと分離可能な脳内メカニズムの同定、複数の機能様式を持つ、側坐核内の欲求と恐怖のジェネレーターのより大きなキーボードパターンの同定、ドーパミンと脳快楽ジェネレーターのほとんどの快楽電極候補は、結局あまり快楽を引き起こしていないのだろうという認識である。

時間が経てば、これらの新たな結論の妥当性がさらに評価されるであろうし、もしそれが確認されれば、正常な快楽と感情精神病理学の両方をよりよく理解する助けになると考えている。最終的には、感情障害に対するより効果的で安全な治療や、感情的幸福の理解に貢献することが目標である。最後に、得られた証拠は、将来の情動神経科学者が、快楽の神経基盤の探索をさらに洗練させるきっかけになるかもしれない。快楽は、多くの人々にとって依然として重要な動機づけ要因であり、それなしでは人生が無意味になることがあまりにも多い。