2. PTSDの理解の進歩
従来のPTSDモデルでは、異常な恐怖神経回路、ストレス感作、神経ホルモン反応の変化に焦点が当てられていたが、最近の研究では、遺伝と幼少期の経験、トラウマの文脈的側面、維持および悪化要因の間の複雑な相互作用が強調されている。 学習、情動制御、実行機能への影響を含む脳回路と結合の研究は、この疾患が脳機能と行動の複数の側面にどのように影響するかを明らかにしている。神経生物学、神経画像、内分泌学、免疫学、ストレス生理学の研究結果から、PTSDは複雑かつ多様な全身性障害であることが明らかになっている。以下のセクションでは、遺伝的要因、ストレスと視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸、恐怖回路とその記憶への影響、脳画像研究、脳の結合と回路、PTSDのオールスタティック負荷モデルなど、PTSDの生物学的な側面について検討する。
2.1. 遺伝的要因
遺伝およびエピジェネティックな変化が、PTSDを発症しやすい素因となる可能性がある。30年にわたる遺伝学の研究から、PTSDを発症しやすい脆弱性には多因子遺伝が関与している可能性が示唆されている。遺伝率の推定値は、女性サンプルでは20%未満から70%の範囲である[49, 132]。PTSDに関連する遺伝子は、MDD、アルコール使用障害、双極性障害、統合失調症などの他の一般的な精神疾患に関連する遺伝子とかなり重複しており、HPA軸、ノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、セロトニン作動性システム、BDNFなどの神経栄養因子[164, 165]に関与する遺伝子も含まれる[132, 162, 163]。PTSDに対する遺伝的脆弱性は、幼少期のストレス、小児期の外傷、および遺伝子発現を調節するその他の環境因子によって大きく左右される [165, 166]。外傷後の遺伝子発現に関するエピジェネティック研究では、グルココルチコイド受容体(GRs)、GR応答エレメント [167]、および炎症性遺伝子 [168, 169] を含むHPA軸におけるDNAメチル化および遺伝子発現の変化が示唆されている。この分野における研究では、レジリエンスのパターンを調べたものはほとんどない。しかし、低レジリエンスは免疫遺伝子およびドーパミン遺伝子の遺伝子発現パターンと関連し、高レジリエンスは炎症反応の鈍化と関連するといういくつかの証拠がある[169]。 児童虐待は、情動の調節に重要な神経回路とともに、辺縁系およびHPA軸が発達する重要な発達期間に起こる可能性がある。 したがって、そのプロセスには生得性と後天的性が織り交ざっている。PTSDの遺伝学的研究は、遺伝子の転写産物や遺伝子産物と他の細胞分子との相互作用の研究へと拡大しており、これは、外傷後の病気や回復力のバイオマーカーを見つけ、PTSDの発症と大うつ病性障害(MDD)の発症とを区別する上で重要なステップである[49, 170]。
2.2. ストレス、視床下部-下垂体-副腎軸、炎症
PTSDによるホルモンおよび免疫学的影響は、さまざまな身体的影響と関連している [171]。従来、PTSDは、初期の[172]および後期の[50]イェフーダの研究に基づいて、逆説的にコルチゾールが低く、カテコールアミン値が高い状態と関連付けられてきた。しかし、HPA軸とグルココルチコイドの関係は微妙であり、幼少期のストレス、エピジェネティックな影響、併存するうつ病の影響を受ける可能性がある[173, 174]。コルチゾールによる遺伝子調節とPTSD治療の経路に関する詳細なレビューについては、Castro-ValeおよびCarvalho(2020年)を参照のこと[175]。グルココルチコイドがGRに利用できる量を調節するGRとその結合タンパク質の遺伝的多型は、グルココルチコイドのシグナル伝達を低下させる可能性がある。コルチゾール値が低下すると、ストレスの恒常性を維持するために十分な結合がGRにできず、慢性的なカテコールアミンの上昇につながり、トラウマ記憶の過剰固定化と過般化を助長する可能性がある。これについては、第2.3項で説明する。しかし、他の研究では、HPA軸とコルチゾールの不調節の証拠があるものの、その関係は複雑であることが示されている。コルチゾール系が「過剰調節」される傾向があり、その瞬間瞬間のストレス要因、情動体験のレベル、GRの発現と感受性、MDDなどの併存疾患などの要因によって、高コルチゾール血症または低コルチゾール血症になる可能性がある[1]。また、女性はノルアドレナリン反応、扁桃体の活性化、強い否定的感情刺激に対する驚愕反応が大きいことから、性ホルモンも関係している可能性がある[176-179]。月経周期はPTSDの症状に影響を及ぼし、PTSDを持つ女性の場合、黄体中期にフラッシュバックが強くなり、消去の保持が不十分になる[180, 181]。これは、プロゲステロンからGABA作動性代謝物であるアロプレグナロンおよびプレグナロンへの変換の減少と、グルココルチコイド受容体への影響に関連している可能性がある[182]。このHPA軸機能不全の結果として生じる慢性の過覚醒は、PTSDの慢性化の重要な予測因子である[183]。また、記憶および注意の欠損[184, 185]、怒りも引き起こし、これは、PTSDを維持する回避行動と脅威の知覚をさらに悪化させる破滅的な認知評価と関連している可能性がある[186]。数多くの研究が明らかにしているように、慢性的なストレスや炎症は、他にも多くの影響を及ぼす。例えば、ドーパミン作動性機能の低下による不快気分や快感消失、セロトニン作動性機能障害による衝動性、自殺傾向、攻撃性などである。PTSDは全般的に、ガンマ・インターフェロン(IFNγ)、腫瘍壊死因子α(TNFα)、C反応性タンパク、白血球、インターロイキン1β(IL-1β)などの炎症性サイトカインや炎症性メディエーターのレベルが高いことが分かっている[189, 190]。MDDの影響はPTSDの影響と切り離して考える必要があることが示唆されているが、その理由は、両者とも炎症促進性サイトカインの増加、神経新生の減少、ミトコンドリアおよびHPA軸の機能不全、酸化ストレスと関連しているためである[171, 187]。また、うつ病エピソードは免疫炎症経路の感作にもつながる可能性がある [191]。 しかし、PTSDとMDDは、外傷や慢性的ストレスの後に起こる生理学的および免疫学的調節障害という同じスペクトラムの一部であると考えられる。 内因性カンナビノイドはグルココルチコイドの調節やストレス反応とも関連しており、カンナビノイド1型(CB1)受容体はグルココルチコイドの作用を媒介し、不快な記憶を固定化する [192-194]。また、アロプレグナロンなどの他の神経ステロイドも、ノルアドレナリンとグルココルチコイドのシグナル伝達を減少させるのに関与している可能性がある[195]。これらは、本レビューの第5部の関連セクションで議論する。
2.3. 恐怖回路と記憶
異常なストレス反応に加え、異常な恐怖条件付けと恐怖の消去、そしてそれらが心的外傷記憶に与える影響は、PTSDの最も研究されているパラダイムのひとつである。脅威的な経験をした際には、感覚入力が過去の経験と比較され、その後、2つの並列した脅威システムが活性化される。1)皮質下の感覚運動反応、2)皮質上の意識と認知評価である[196]。これらの2つのプロセスは、自動的な防御反応(方向づけ、戦闘、逃走、凍りつきなど)と、トップダウン処理によって修正された反応(例えば、被害者が動くと強盗が発砲すると脅している場合のように、逃走が有害である場合には逃走反応を無効にしてじっとするなど)が混在する、心理生理学的、感情的、行動的な反応と関連している。トラウマは、これらの自然な脅威反応を圧倒し、遂行機能、辺縁系の活性化、明示的および暗示的記憶システムの変化につながる。そのため、従来の前頭葉辺縁系モデルでは、海馬、扁桃体、前頭前野が関連しているとされている。海馬は、ストレス要因の文脈に対する感情的な反応を媒介し、想起された宣言的記憶の要素を時間と空間を含めた首尾一貫した全体へと統合する。そのため、海馬は、混乱し断片化され、感覚的な性質を持つことが多い心的外傷記憶に関与している可能性があると考えられている[1]。海馬はストレスに敏感であり、構造的磁気共鳴画像法を用いた研究では、PTSD患者の海馬容積が小さいことが示されている[137, 199]。そのため、PTSDを海馬に起因する障害と捉える見方もある。しかし、これらの研究のほとんどは横断的研究であり、容積の減少がストレスによる損傷による二次的なものなのか、あるいは幼少期の逆境などの既存の要因によるものなのかについては明らかにされていない[200]。 恐怖に関連して放出されるストレスホルモンは、辺縁系を介した、外傷の際に存在した手がかりと恐怖反応との間の連想学習を促進する。 これらの記憶の再活性化は、多くの場合、些細なきっかけによって起こり、感覚的および感情的な経験の再体験を引き起こす。 それは、心身の覚醒を伴う。 自己回顧的な記憶システムへの統合が不十分であるため、現在に再び起こっているように感じられる。その結果生じる否定的な感情は、脅威に対する注意の偏りをさらに増大させる可能性もある[201]。これは恐怖と覚醒の悪循環を引き起こし、トラウマの記憶とトラウマの合図に対する連想学習を強化し、アロスタティック負荷を増大させながら、慢性的なストレス反応につながる可能性がある。さらに、迫り来る逃れられない脅威に対する反応として、意識状態の変化やオピオイドの放出が関与していると考えられているフリーズ反応は、記憶想起を悪化させたり、さらに変化させたり、無力感や無能力感といった主観的な体験を悪化させる可能性がある [197]。 これらすべてが、実行機能障害や情動調節障害の一因となる。 しかし、重要な点ではあるが、PTSDの原因となるトラウマ体験のなかには、恐怖が主たる要因ではなく、切断され腐敗する死体を目撃するような恐怖、嫌悪、嫌悪感など、感情の連鎖が原因となっているものもあるという事実を、恐怖回路モデルは見逃している。恐怖を引き起こす多くの出来事は、こうした感情的な側面だけでなく、怒り、罪悪感、羞恥心なども含んでいる。こうした出来事に関する研究はほとんど行われておらず、強い恐怖を伴う出来事とどのように区別されるかもわかっていない。恐怖と同様に、これらの「道徳的感情」は扁桃体、前頭前野(PFC)、島皮質の活性化と関連しており [202] 、自己意識に影響を及ぼすことから、後述するプレクニウスが何らかの役割を果たしていることが示唆される。これらの感情や感作による累積ストレスの増幅効果に関する知識は [203, 204] 、まだ十分に理解されていない。そのため、動物や臨床前研究の知見は、臨床ケアにそのまま適用できるとは限らない。
しかし、過去25年間の記憶研究は、記憶の再固定化が文脈によってどのように影響を受けるかについて、より深い理解をもたらしており、治療にも影響を与えている。記憶の再固定化理論では、ある出来事を思い出すと、記憶痕跡が安定状態から不安定状態へと移行するとされている。いったん不安定化すると、タンパク質合成に依存する記憶の再固定化プロセスによって再安定化する前に、薬理学的または新たな経験によって変化する可能性がある[205]。これにより、生物は、その後の経験に基づいて長期記憶を必要に応じて更新することができる。古い記憶を変化させるには、想起だけでは不十分であり、不安定化が起こるためには、想起時に新しい情報が存在していなければならない。最近のデータによると、心的外傷的な記憶が想起された際には、期待と実際に起こったこととの間に不一致(予測エラー)が存在しなければならないことが示唆されている[206, 207]。これは薬理学的介入のタイミングや、特定の心理療法介入の実施方法にも影響を及ぼす可能性がある。再固定化プロセスは複雑であり、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)グルタミン酸受容体(NMDAR)、代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)、β-アドレナリン受容体、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ(NMDARによって活性化される)、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mGluRによって活性化される)、γ-アミノ酪酸(GABA)受容体、カンナビノイド受容体タイプ1(CB1)、セロトニン受容体などが関与し、 AR)、哺乳類ラパマイシン標的蛋白(mGluR によって活性化)、グルタミン酸受容体(GR)、γ-アミノ酪酸(GABA)受容体、カンナビノイド受容体タイプ1(CB1)、セロトニン受容体など、シナプス再構築に必要なタンパク質合成に下流の影響を及ぼすものも関与している。 総説については、Raut ら[205]を参照のこと。 これらは、第5.3項「新たな薬理学的治療」でさらに詳しく説明する。
2.4. 脳画像研究
PTSDは、脳画像研究の進展により、構造画像から機能画像へと、その概念が覆された。その中でも、機能的磁気共鳴画像法(fMRI)と陽電子放射断層撮影(PET)は、多くの新たな洞察をもたらした。20年前には、この障害は主に、構造画像研究に基づいて海馬を基盤とする障害と見なされていた。スクリプト駆動型パラダイムを含む新たなfMRIとPETの手法により、PTSDは情動制御の障害と見なされる可能性がある[1]。PTSDには、海馬、扁桃体、海馬傍回などの辺縁系領域と前頭前野を強調する従来の辺縁系モデルに加え、相互に関連する広範な脳領域が関与していることが現在では認識されている。扁桃体および背外側前頭前皮質(dACC)の過剰活性化、腹内側前頭前皮質(vmPFC)の低活性化、海馬の萎縮は、PTSDにおける最も確かな所見である。海馬体積の減少とも関連するMDDと比較すると、PTSDは脳全体の体積減少と関連している [208-210]。 注意と情動の制御に関連する島皮質の過活動および島皮質、mPFC、前帯状皮質の体積減少も、他の所見として挙げられる [209, 210]。恐怖条件付けと消去に関するfMRI研究では、a) 条件付け中の前部海馬(扁桃体まで広がる)およびmPFC、b) 消去学習中の前部海馬-扁桃体領域、c) 消去想起中の前部海馬-扁桃体およびmPFC領域における活性化の増加、および視床における活性化の減少が報告されている[211]。文脈処理能力の低下は、安全と脅威の区別を困難にし、vmPFC、海馬、視床が関与している可能性がある。このことから、PTSDは、顕著性と脅威に関連する領域の活性化の増加、視床(皮質下の領域間の主要な中継ハブ)とvmPFCの活性化の低下[211]、条件付けられた恐怖反応の抑制の失敗によって特徴づけられることが示唆される。
楔前部および島は、自己認識や脅威に関連する情報を含む、脳の情報統合のメカニズムを理解する上で重要な領域である。楔前部は、記憶の想起、創造性、自己認識、および視点取得や自己決定感、意識などの関連プロセスに関与していると考えられている[212-216]。楔前部と密接に関連する島は、顕著性の検出、身体的および感情的な痛み、内受容、自律神経の調節、共感、感情および自己認識、感情の価値に関連する神経統合ハブである [202, 217-219]。島は、内部および外部環境を監視するために必要な情報を統合し、強化学習、感情制御、意思決定において役割を果たしている[202, 220]。最近、島は動物モデルにおいて、末梢免疫反応の位置と性質を記憶し、再活性化されると病気が再発することが示され[221]、全身性免疫システムとの関連性が示された。
もう一つの興味深い分野は、古典的PTSDとは対照的に、PTSD-DTにおける脳の活性化の違いである。前述の通り、古典的PTSDでは、恐怖を誘発する課題中に、vmPFCの顕著な不活性化と、扁桃体、島、前帯状皮質の過剰活性化が認められ、これは過覚醒症状と一致する。しかし、PTSD-DTの患者は、手がかりへの曝露時にその逆の反応を示す。すなわち、vmPFCの過活動と、辺縁系の抑制の増加と一致する、扁桃体および島皮質の活動の低下である[208, 222]。PTSD-DTはまた、古典的PTSDと比較して、扁桃体と前頭前野、および意識、認識、自己認識に関与する頭頂葉領域との間の機能的結合がより強いことも関連している[208, 223]。これは、古典的PTSDでは情動反応の過剰活性化と制御不全が関与しているという考えを裏付けるものであり、一方で解離性の亜型ではその逆である可能性を示唆しており、解離性および感覚鈍麻の症状を説明できるかもしれない[222]。
一般的に、PTSD患者のほとんどは、ある程度、両極端な状態を経験している。このような変動を説明するモデルが提案されており、その中には、行動や症状を予測する扁桃体とvmPFCの相互抑制による注意バイアスの変化が含まれている[224]。相互抑制モデルでは、扁桃体が優位な場合、患者は情動の調節不全状態に入り、脅威に対する注意バイアスを示し、再体験症状が現れると予測される。対照的に、vmPFCが優位な場合、患者は情動過剰調節状態に入り、脅威から注意をそらすバイアスを示し、扁桃体の活動低下に関連する回避症状が現れると予測される。中脳水道周囲灰白質の役割は、解離を含む能動的および受動的な脅威反応の調節にも関与していると考えられている[197]。症状の測定に対する潜在的な影響を考慮すると、解離状態の役割は、今後のPTSD治療研究において考慮されなければならない。
また、PTSDの素因となるストレスに敏感な脳構造に特定の影響を及ぼす、幼少期の逆境体験(ACEs)の種類、時期、重症度、慢性化の影響も注目されている。扁桃体と海馬の容積は、思春期前期から思春期前期にかけてのACEsの重症度と関連しており、これはネグレクトの重症度によるものかもしれない[225, 226]。PTSDはまた、左右の海馬をつなぐ構造である脳梁の白質が分断されていることとも関連している[227, 228]。しかし、この関連性は、小児期のトラウマ、併存するうつ病、外傷性脳損傷の既往歴、現在のアルコール依存症またはアルコール乱用、向精神薬の使用を考慮した後でも持続している[227]。外傷の状況と年齢を考慮した分析では、これらの白質変化は外傷体験の種類によって異なり、情動および認知処理に関連する脳回路の変化と関連していることが示唆された[229]。小児期の虐待に関連するPTSDに関するメタ分析では、虐待に関連するPTSD患者では、脳梁、全脳容積、小脳、海馬、扁桃体のサイズが有意に小さいことが報告されている[228]。また、幼少期に虐待を受けた人々では、帯状回、楔前部、島皮質のネットワーク中心性が変化していることも分かっている [230]。 指摘されている限界としては、縦断的研究の不足、精神医学的併存障害や虐待の深刻さの混同、および不十分な能力などがある [228]。 しかし、これらの知見は、PTSDの病態生理学的発症は、その指標となる外傷的な出来事よりもむしろ、その出来事よりも先に起こる可能性があることを示している。
さらに、解離性および非解離性PTSDにおける大脳皮質の活性化の差異パターンにおける脳幹の役割も、最近、研究により示されている[231]。前庭および中脳水道周囲灰白質の活性化は、大脳皮質の活動パターンの重要な推進力であり、大脳皮質ネットワークの関与における脳幹の覚醒の役割を強調している[232]。これは、PTSDの中核的要素として、内部および外部の知覚と情報処理の変化したパターンを反映している[233]。
2.5. 脳の結合性、シナプス可塑性、および回路
脳画像診断における最新の取り組みは、脳の結合性に関する研究である。PTSDの前頭葉辺縁系モデルは、メノンのトリプルネットワークモデルに基づくトリプルネットワークモデルに取って代わられた。トリプルネットワークモデルでは、3つの主要な神経認知ネットワーク、すなわちデフォルトモード・ネットワーク(DMN)、中央実行ネットワーク(CEN)、およびサリエンス・ネットワーク(SN)が、さまざまな精神疾患に関与していることが提案されている[208, 234]。これらのネットワークにおけるPTSDの中核構造、脳画像診断による所見、および示唆については表1を参照のこと[235-240]。PTSDにおける脳の状態の変化は、これらの回路内の活動の変化によって説明できる可能性がある。PTSDは一般的に、SNの過剰活性化とDMNおよびCENの低活性化と関連している[208, 235]。SNは、脅威と恒常性維持に関連する刺激の両方、内受容体、自律神経機能、および報酬処理の刺激検出に関与しており、大規模な皮質下および辺縁系の接続性を有する。SNは島皮質を介して、課題に応じてCENとDMNの切り替えを調節していると考えられている。PTSDでは前部島皮質とdACCが過剰に活性化しており、SNがPTSDにおける脅威の過剰な検出と自律神経機能障害に関与していることを示唆している。SNによるDMNとCENの調節機能の低下は、辺縁系の調節機能の低下にもつながる可能性がある。さらに、感覚外傷の記憶の活性化による感覚野の過剰活性化は、前頭前野を圧倒し、CENをさらに混乱させる可能性がある[235]。DMNは自己言及的な思考や内省に関与している[236]。PTSD患者では自己言及的な処理の変化、DMN構造の変化、および両者の間の接続性の低下が認められている。PTSDにおけるDMNの変化は、慢性的な外傷および過覚醒と解離症状の両方と関連している[235, 241]。通常、扁桃体はDMNの状態とは関連しないが、過覚醒および警戒過剰のPTSD状態では、DMNは扁桃体とのDMN機能的結合の変化を示す[235]。同様に、CENの結合性の低下もPTSDと関連しており、これが作業記憶の変化や情動制御の低下の根底にある可能性があると考えられている[235]。衝動性、易刺激性、情動調節障害、集中力欠如などの情動調節の障害は、したがって、記憶の再活性化によって引き起こされる強い情動、注意および実行機能の変化、自己参照処理に関連する領域の活動など、複数の要因の結果である可能性がある。
しかし、このモデルは不完全である可能性が高い。DMNは背側注意ネットワークと負の相関があると一般的に考えられているが、そうではない可能性もあり、反射的行動と社会的・物理的環境の制約のバランスを保つ、より微妙な関係が存在する可能性もある[236]。PTSDの影響を受けるネットワークと社会的認知のネットワークとの間に重複があることを指摘している研究者もいる。社会的認知のネットワークには、a) 精神化能力、共感、道徳、内省に関連するDMN、b) 行動の識別、顔の表情やボディランゲージの符号化に関連するミラーニューロンシステムが含まれ、注意および前頭頭頂制御ネットワークと重複している[239]。さらに、vmPFCと眼窩前頭皮質は、感覚および内臓運動の情報を皮質下の領域に伝えるネットワークに関与しており、この情報を社会的行動、気分制御、および動機付けに関与する領域にリンクさせる可能性がある[236]。さらに、DMNは、心的シミュレーション、計画、評価の際に記憶の再生と密接に関連していることが提案されており、記憶の固定、学習、将来の構想や予測に重要な意味を持つと考えられている[236, 238]。したがって、PTSDへの影響の理解は、今後も進化し続けるであろう。
重要なのは、これらの脳ネットワークは慢性的ストレス、ストレス感受性、炎症の影響を受けることである。これらは興奮毒性、グルタミン酸神経伝達の変化、NMDA受容体およびα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸受容体(AMPA受容体)、BDNFレベルの低下、前頭前皮質および海馬におけるシナプスの損失と関連している[242]。文献では、神経炎症、酸化ストレス、脳の構造変化に関連する患者の一部において、臨床症状の悪化と並行してPTSDの神経学的進行の可能性が示唆されている。神経変性は、症状が悪化したり、長期間にわたって高い強度で維持されたりする患者の一部と特に関連している可能性があり、前頭葉の進行性変化(縮小)や神経認知機能、身体的、心理的、社会的、環境的機能の悪化を伴う [243]。 次のセクションでは、アロスタティック負荷という関連概念について検討する。
2.6. PTSDのアロスタティック負荷モデル
ストレス因子への曝露と健康状態の関連をよりよく理解するために、アロスタシス(allostasis)のモデルが役立つことが分かっている。アロスタシス、キンドリング、感作は、外傷への曝露後に起こる進行性の調節障害と症状による苦痛を概念化するのに役立つ概念であり、PTSDの発症と経過につながるものである[244]。感作とは、環境的な誘因が時間の経過とともに反応の振幅を徐々に大きくし、反応の振幅が持続的に増大していくことを指す[245]。感作は、PTSDの基礎となるさまざまな生物学的システムで起こり、生理学的システムのストレスに対する反応の振幅が大きくなることで明らかになる。 関連する概念である「キンドリング」は、PTSDにおける進行性の辺縁系の異常の発生における基礎となる病態生理学的メカニズムを特徴づけるために用いられてきた。 さらに、感作とキンドリングは、PTSDの最初のエピソードに続く二次的なプロセスを説明し、その後のエピソードのリスクが高まることを予測するためにも用いられる。要するに、PTSDにおけるストレス感作、恐怖条件付け、消去の失敗の相互関係が、その発症と維持の中心となっているのである[246, 247]。
アロスタティック負荷とは、生物学的負担の累積を測定する尺度であり、個体がストレスにさらされた後に安定性を維持する能力に挑戦する、繰り返されるストレス曝露の累積コストを意味する[248]。これは、極度のストレスに直面した際に活性化され、その後は抑制されるシステムによって生物学的恒常性が維持されることを必要とし、適応の成否を支える。要するに、アロスタティック負荷とは、アロスタシスの繰り返しサイクル(すなわち、脅威に対する適応)の結果である。アロスタティック負荷モデルは、ストレス疾患に関する文献の見直しに用いられ、複数の生物学的システムが、繰り返されるストレスや環境中の誘因への曝露による一時的な機能障害の連鎖に対して脆弱であることを強調している[204]。 さらに、これらの進行性の機能障害は、症状の進行と慢性化のさまざまな可能性のある経過の出現につながる。アロスタティック負荷モデルの本質は、ストレスの多い状況下で身体が繰り返し活性化されることで消耗していくというものである [249]。 これには、質の悪い睡眠や概日リズムの乱れ、運動不足、喫煙、アルコール摂取、不健康な食事など、健康を損なう行動による生理学的影響が含まれる。環境的な困難が個人の対処能力を超えると、ストレス反応システムが繰り返し活性化され、緩衝因子が不十分な極端な状態へと移行し、アロスタティック負荷過多となる [250]。 これらのストレスや脅威は、複数の神経ホルモン、炎症、神経系の活性化を開始することで、ホメオスタシスを乱す。
生物学的マーカーを通じてアロスタティック負荷を特定しようとする研究がいくつかある。 アロスタティック負荷のバッテリーモデルを定義するアプローチもある。 例えば、Seeman らは、アロスタティック負荷反応における一次、二次、三次バイオマーカー、および追加のバイオマーカーを特定している [251] (表2)。内的または外的要因による脅威や逆境に適応する神経内分泌系および免疫系がある。a) 視床下部-下垂体-副腎軸はアロスタティック負荷の病態生理学において重要な役割を果たす。b) 脳の構造および神経化学的機能はゲノムおよびノンゲノムのメカニズムの両方に影響を受ける。 c) 免疫システム(白血球、サイトカイン、炎症など)の調整が起こり、長期的には免疫抑制効果をもたらす。d) 心血管系や消化器系、内分泌代謝バランス、睡眠を含む身体機能の変化が起こる可能性がある[250]。
要約すると、アロスタティック負荷とは、ストレス系への外傷的出来事の累積的曝露とその不調節の増大の結果として生じる症状である [252]。これは、アロスタシスの定義、すなわち生物が変化を通じて安定性を達成する能力、および健康な機能には内部生理学的環境の継続的な調整が必要であるという見解に由来する。したがって、PTSDのさまざまな形態と、それらの精神および身体の併存疾患を概念化する一つのアプローチとして、ストレスが長期間にわたって個人の適応と調節障害に及ぼす影響を特徴づけるために、アロスタティック負荷モデルが用いられる。アロスタティック負荷モデルは、PTSDの症状が現れ始めた後に継続的な曝露が生じた場合、症状の重症化と治療による予後の悪化のリスクを説明するものである [253]。
